Vaksin investigasi telah memperpanjang kelangsungan hidup secara signifikan pada pasien yang baru didiagnosis serta glioblastoma berulang, menurut temuan baru dari uji coba fase 3 (NCT00045968).
“Imunoterapi adalah pendekatan yang sangat menjanjikan untuk mengobati kanker, dan hasil akhir dari uji coba fase 3 ini, sekarang tidak dibutakan dan dipublikasikan, menawarkan harapan baru bagi pasien yang berjuang melawan glioblastoma,” komentar Keyoumars Ashkan, MB BCh, MD, seorang profesor bedah saraf di Rumah Sakit King’s College, London, Inggris, dan Kepala Penyelidik Eropa untuk uji klinis.
Ini adalah pertama kalinya dalam hampir 20 tahun uji coba fase 3 dari pengobatan sistemik telah mampu memperpanjang kelangsungan hidup sejauh ini pada penyakit yang baru didiagnosis, dan pertama kali dalam hampir 30 tahun uji coba fase 3 dari semua jenis pengobatan. telah menunjukkan perpanjangan kelangsungan hidup seperti itu pada penyakit berulang, kata para penulis.
Produk ini adalah vaksin sel dendritik bermuatan tumor lisat autologus (DCVax-L) yang sedang dikembangkan oleh Northwest Biotherapeutics.
Hasilnya berasal dari analisis terhadap 331 pasien, dengan 232 pasien secara acak ditugaskan untuk menerima DCVax-L plus standar perawatan (temozolomide) dan 99 untuk standar perawatan dan plasebo.
Pasien dengan diagnosis glioblastoma baru (nGBM) yang menerima vaksin rata-rata bertahan 19,3 bulan dari pengacakan (22,4 bulan setelah operasi), dibandingkan dengan 16,5 bulan untuk kelompok kontrol (rasio hazard (HR), 0,80, P = 0,002).
Pasien dengan glioblastoma berulang (rGBM) yang diobati dengan vaksin bertahan rata-rata 13,2 bulan vs 7,8 bulan untuk kelompok kontrol (HR, 0,58, P <.001).
“Vaksin terbukti memperpanjang hidup, dan menariknya pada pasien yang secara tradisional dianggap memiliki prognosis yang lebih buruk,” komentar Ashkan. “Misalnya, kami melihat manfaat yang jelas pada kelompok pasien yang lebih tua serta pada pasien yang operasi radikal tidak memungkinkan karena alasan teknis atau lainnya,” tambahnya dalam sebuah pernyataan.
Studi ini dipublikasikan secara online 17 November di JAMA Oncology.
Glioblastoma tetap menjadi kanker otak yang sangat mematikan dengan tingkat kekambuhan hampir 100% dan prognosis yang buruk, tulis penulis penelitian. Standar perawatan saat ini untuk pasien nGBM meliputi pembedahan, radioterapi, dan kemoterapi, tetapi tumor biasanya kambuh dalam 6-8 bulan setelah reseksi. Kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata adalah sekitar 15-17 bulan, sedangkan kelangsungan hidup 5 tahun umumnya kurang dari 5%. Tidak ada standar perawatan untuk penyakit yang kambuh, catat mereka.
Desain Studi
Mekanisme kerja pusat vaksin eksperimental di sekitar sel dendritik, jelas penulis utama Linda M. Liau, MD, PhD, ketua Departemen Bedah Saraf di University of California, Los Angeles. Konsepnya adalah mengambil sel dendritik autologus milik pasien dan memompanya dengan antigen, yang dalam hal ini diambil dari jaringan tumor milik pasien sendiri, seperti yang dijelaskannya dalam podcast JAMA.
“Ini adalah cara untuk membuat tumor non-imunogenik menjadi imunogenik,” katanya. “Ini adalah imunoterapi individual atau personal karena kami menggunakan jaringan tumor milik pasien sendiri.”
Semua pasien yang berpartisipasi dalam uji coba ini menjalani reseksi bedah, pemulihan, leukapheresis, dan menerima radiokemoterapi pasca operasi selama 6 minggu sebelum pendaftaran. Waktu rata-rata dari pembedahan hingga pengacakan adalah 3,1 bulan, dan setelah kekambuhan tumor, 64 dari 99 pasien dalam kelompok plasebo menyeberang untuk menerima DCVax-L. Saat persilangan menghabiskan standar kelompok perawatan, kelangsungan hidup secara keseluruhan dinilai dengan membandingkan populasi kontrol eksternal (ECP).
ECP untuk titik akhir primer kelangsungan hidup secara keseluruhan termasuk 1.366 pasien dengan nGBM yang telah menerima pengobatan perawatan standar dalam kelompok kontrol dari lima uji coba terkontrol acak pembanding (RCT). Untuk titik akhir sekunder, pil kontrasepsi darurat terdiri dari 64 pasien dengan rGBM pada kekambuhan pertama yang diobati dengan perawatan standar atau perawatan suportif terbaik atau plasebo pada kelompok kontrol dari 10 RCT pembanding.
Kelangsungan Hidup Diperpanjang di Semua Grup
Untuk titik akhir utama kelangsungan hidup secara keseluruhan, ada penurunan relatif 20% dalam risiko kematian untuk pasien dengan nGBM yang menerima DCVax-L, dan manfaat ini meningkat dari waktu ke waktu: 15,7% pasien DCVax-L vs 9,9% pasien ECP adalah hidup pada 48 bulan dan 60 bulan, 13% vs 5,7%.
Para penulis juga melakukan 6 analisis subkelompok yang ditentukan sebelumnya, dan mereka yang menerima vaksin memiliki rasio bahaya kurang dari 1 di semua subkelompok, dan perbedaannya signifikan secara statistik untuk 4 dari 6 subkelompok.
Di antara pasien dengan MGMT termetilasi, kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata adalah 30,2 bulan bagi mereka yang menerima DCVax-L vs 21,3 bulan untuk pil kontrasepsi darurat (HR, 0,74; P = 0,03).
Liau mencatat bahwa rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan pada kelompok MGMT yang termetilasi hampir 3 tahun. “Ini sangat menarik karena banyak percobaan imunoterapi – seperti dengan penghambat pos pemeriksaan di glioblastoma – telah mengeluarkan kelompok ini dari penelitian,” katanya. “Dirasakan bahwa mereka responsif terhadap kemoterapi sehingga kami harus menguji imunoterapi pada kelompok yang tidak termetilasi. Namun uji coba kami menunjukkan bahwa manfaat kelangsungan hidup tambahan bisa sangat besar di antara pasien ini, meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan.”
Untuk hasil sekunder, pasien dengan rGBM yang menerima DCVax-L setelah kekambuhan mencapai penurunan relatif 42% dalam risiko kematian kapan saja. Manfaat kelangsungan hidup berlanjut dari waktu ke waktu, mirip dengan pasien nGBM: 20,7% vs 9,6% masih hidup pada 24 bulan setelah kekambuhan, dan 11,1% vs 5,1% masih hidup pada 30 bulan.
DCVax-L ditoleransi dengan baik, perhatikan penulis, dengan hanya lima efek samping serius yang dilaporkan: tiga kasus edema intrakranial (dua di tingkat 3; satu di tingkat 2), satu kasus mual (tingkat 3), dan satu kasus mual. infeksi kelenjar getah bening (tingkat 3). Tidak ada bukti reaksi autoimun atau badai sitokin yang diamati.
“Hasil uji coba kami akan memungkinkan studi lebih lanjut di bidang imuno-onkologi,” kata Liau. “Kenyataannya adalah kami tidak memiliki perawatan yang cukup untuk pasien kami, dan kelompok yang berbeda akan menanggapi perawatan yang berbeda.”
Menimbang
Dua ahli yang tidak terlibat dalam uji coba didekati oleh Medscape Medical News untuk mendapatkan komentar independen.
“Datanya meyakinkan dan saya adalah pendukung kuat untuk merangsang sistem kekebalan tubuh sendiri untuk mengobati tumor ini,” kata Joseph C. Landolfi, DO, CPE, Kepala Divisi, Neuro-Onkologi dan Radiosurgery di Hackensack Meridian Health JFK University Medical Center , Edison, Jersey baru. “Setiap peningkatan yang signifikan dalam bertahan hidup untuk populasi pasien ini adalah manfaat karena bagi beberapa orang hal itu berarti hadir untuk peristiwa kehidupan yang signifikan [like] pernikahan, kelahiran, dll.”
Secara keseluruhan, ini adalah studi yang bagus, katanya. “Ini akan menjadi pilihan pengobatan lain untuk pasien yang baru didiagnosis atau berulang glioblastoma harus mendapat persetujuan,” tambahnya.
Namun, Jonathan Lischalk, MD, ahli onkologi radiasi di Perlmutter Cancer Center NYU Langone dan asisten profesor onkologi radiasi di NYU Long Island School of Medicine, New York City, berhati-hati dalam bereaksi terhadap hasil tersebut.
Meskipun penulis menggunakan titik akhir primer yang baik, kritik utama dari uji coba ini adalah kelompok yang dikontrol secara eksternal karena persilangan yang luas dari kelompok kontrol, komentarnya. “Hal ini tentunya membuat interpretasi hasil lebih menantang dibandingkan uji coba kontrol acak standar,” katanya. “Mengingat manfaat pengobatan diukur berdasarkan urutan bulan, setiap bias yang tercermin dalam kelompok kontrol eksternal dapat mengakibatkan interpretasi data yang bermasalah.”
Dia juga menunjukkan masalah lain: uji coba ini dimulai pada tahun 2007 dan mengalami jeda selama 3 tahun, dan sementara itu telah terjadi “sejumlah perubahan dalam pemahaman kita tentang glioblastoma multiforme. [GBM] dan manajemennya.”
“Misalnya, klasifikasi glioblastoma WHO sekarang mencerminkan penanda molekuler yang ditentukan sebelumnya termasuk IDH [isocitrate dehydrogenase]meskipun tidak jelas dari manuskrip bagaimana hal ini ditangani oleh para penyelidik,” kata Lischalk.
“Selain itu, satu-satunya uji coba GBM penting selama jangka waktu ini, yang diterbitkan oleh Stupp et al pada 2017, mengubah standar perawatan GBM primer untuk memasukkan bidang pengobatan tumor. Perangkat ini hanya digunakan pada delapan pasien dalam uji coba ini, jadi ini adalah tidak jelas bagaimana kedua metode pengobatan ini berinteraksi,” komentarnya.
Terlepas dari kekhawatiran ini, Lischalk menekankan bahwa uji coba ini mengeksplorasi metode terapi obat yang sangat baru untuk kanker yang terus menimbulkan tantangan penting bagi pasien dan ahli onkologi.
“Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengeksplorasi imunogenisitas yang dihasilkan dari vaksin semacam itu dan bagaimana ia berinteraksi dengan bentuk pengobatan GBM yang lebih baru, termasuk bidang pengobatan tumor sambil melakukan stratifikasi untuk penanda molekuler modern,” katanya.
“Meskipun kohort dengan GBM berulang dalam uji coba ini relatif kecil, peningkatan kelangsungan hidup dinyatakan, dan mengingat kurangnya standar perawatan yang jelas dalam pengaturan berulang, vaksin ini mungkin merupakan pilihan yang baik dan harus dieksplorasi oleh regulator,” Lischalk ditambahkan.
Namun, mengingat keterbatasan uji coba, dan khususnya kurangnya pengacakan dan kontrol internal, “Saya rasa perubahan standar perawatan di pengaturan awal tidak diperlukan saat ini,” katanya.
Studi ini didukung oleh Northwest Biotherapeutics, Inc.
Liau dilaporkan menjabat sebagai dewan direksi ClearPoint Neuro di luar pekerjaan yang diajukan dan memiliki paten menunggu kombinasi inhibitor dengan vaksin sel dendrik untuk mengobati kanker; rekan penulis lainnya melaporkan hubungan dengan industri. Daftar lengkap dapat ditemukan dengan artikel aslinya.
JAMA Oncol. Diterbitkan online 17 November 2022. Teks lengkap
Roxanne Nelson adalah perawat terdaftar dan penulis medis pemenang penghargaan yang telah menulis untuk banyak outlet berita utama dan merupakan kontributor tetap untuk Medscape.
Untuk lebih banyak dari Onkologi Medscape, bergabunglah dengan kami di Twitter dan Facebook