Tes herediter baru dapat menentukan apakah gen pemusnah kanker diwariskan dari ayah atau ibu pasien tanpa memerlukan DNA orang tua, berpotensi meningkatkan skrining dan manajemen penyakit.
Dr.Peter Lansdorp
“Kehadiran jejak orang tua di wilayah genom telah diketahui sejak lama,” kata penulis studi Peter Lansdorp, MD, PhD, dari Pusat Penelitian Kanker BC di Vancouver, Kanada, kepada Medscape Medical News. Selain itu, kemampuan teknologi pengurutan spesifik (Strand-seq) untuk menghasilkan satu set varian DNA yang cenderung diwariskan bersama dari induk tunggal telah didokumentasikan dalam beberapa penelitian.
“Bahwa kedua bagian ini dapat disatukan untuk menetapkan alel pada pasien ke salah satu orang tua tanpa mempelajari DNA orang tua merupakan kemajuan besar,” kata Lansdorp.
Dr Steven JM Jones
Penulis utama Steven JM Jones, PhD, direktur asosiasi bioinformatika di Pusat Penelitian Kanker BC, menjelaskan, “Untuk mengarahkan pengujian genetik kaskade, tes ini dapat digunakan segera, bahkan sebagai tes penelitian. Ini hanya memandu pihak keluarga mana yang memfokuskan upaya pengujian genetik keluarga dan divalidasi secara internal oleh varian pasien dan kemudian dikonfirmasi oleh pengujian klinis dalam keluarga.”
Mengarahkan pengujian genetik kaskade ke satu sisi keluarga di atas sisi lain dapat mempercepat waktu untuk mendiagnosis lebih banyak pembawa dan memungkinkan penggunaan sumber daya konseling genetik yang lebih efisien, tambah Jones, terutama ketika orang tua meninggal atau tidak tersedia.
Studi ini dipublikasikan secara online 21 Desember di Cell Genomics.
Tingkat Kesalahan Rendah
Menentukan induk asal (PofO) untuk varian herediter “penting untuk mengevaluasi risiko penyakit ketika varian patogen memiliki efek PofO, yaitu ketika risiko penyakit pasien bergantung pada dari orangtua mana ia diwariskan,” tulis para penulis. Contohnya adalah sindrom paraganglioma-pheochromocytoma herediter sebagai akibat dari varian patogen pada gen SDHD atau SDHAF2. Individu dengan varian berisiko tinggi terkena kanker tertentu, tetapi hanya jika gen yang rusak diwariskan dari ayah mereka. Jika diwariskan dari ibunya, tidak ada peningkatan risiko.
Metode baru ini bergantung pada teknik yang disebut “metilasi DNA bertahap” pada lokus gen yang dicetak secara maternal dan paternal, serta pentahapan panjang kromosom dari sekuens DNA.
Tim menggunakan lima “trio” genom manusia – dua orang tua dan proband (orang pertama dalam keluarga yang menerima pengujian atau konseling genetik untuk dugaan risiko keturunan) – untuk menguji coba pendekatan tersebut. Mereka menunjukkan bahwa metode tersebut dapat mengidentifikasi PofO dengan benar dengan tingkat kesalahan ketidakcocokan rata-rata 0,31% untuk varian nukleotida tunggal dan 1,89% untuk penyisipan atau penghapusan (indels).
“Kami perlu memvalidasi teknologi ini untuk gen yang berbeda dalam sampel dunia nyata dari individu dengan latar belakang berbeda,” kata Jones. Langkah pertama adalah memvalidasi teknologi dalam skenario dengan utilitas klinis langsung, seperti dengan SDHD, di mana manajemen medis seumur hidup dipengaruhi oleh pengetahuan apakah varian tersebut diwariskan dari ibu atau ayah.
“Kami juga ingin dengan cepat memvalidasi ini untuk gen kanker herediter yang umum, seperti BRCA1, BRCA2, dan gen terkait sindrom Lynch, di mana prediksi PofO dapat meningkatkan tingkat pengujian genetik yang rendah pada anggota keluarga dengan memberikan perkiraan risiko yang lebih akurat terhadap mereka. membawa varian keluarga.”
Tantangan untuk memindahkan tes ke klinik, kata Jones, termasuk meningkatkan teknologi, menunjukkan utilitas klinis dan ekonomi dibandingkan dengan pendekatan pengujian yang ada, “dan membiasakan dokter dengan jenis tes baru yang secara rutin akan memberikan dimensi informasi tambahan ini.”
“Teknologi yang Sangat Menjanjikan”
Dr. Stephen Yip
Ahli patologi Stephen Yip, MD, PhD, dari Institut Penelitian Kesehatan Pesisir Vancouver di Kanada, mengomentari studi untuk Medscape. Yip tidak terlibat dalam penelitian tersebut tetapi mengungkapkan bahwa dia bekerja sama dengan penulis pada proyek lain yang didanai hibah.
“Ini adalah teknologi yang sangat menjanjikan yang memiliki implikasi praktis langsung dalam penyelidikan PofO dari lokus patogen, terutama ketika materi genetik hanya tersedia dari proband,” katanya.
Namun, “validasi yang ketat terhadap standar emas pembacaan singkat saat ini, urutan trio generasi berikutnya diperlukan sebelum penerapan klinis,” katanya. “Ini akan memakan waktu dan usaha. Namun, janji teknologi ini sepadan dengan usaha.
“Juga, ada kemungkinan untuk mengungkap genetika baru selama pengujian, yang dapat menimbulkan dilema etika,” catatnya. “Kerangka persetujuan dan etika yang kuat serta keterlibatan awal seorang ahli etika akan sangat membantu.”
Penelitian di laboratorium Lansdorp didanai oleh Terry Fox Research Institute, Canadian Institute of Health Research, Canadian Foundation for Innovation, dan pemerintah British Columbia. Lansdorp, Jones, dan Yip melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
Genomik Sel. Diterbitkan online 21 Desember 2022. Teks lengkap
Ikuti Marilynn Larkin di Twitter: @MarilynnL.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, dan LinkedIn