SAN Antonio – Bagaimana cara menembak pada target yang tidak terlihat? Tampaknya berlawanan dengan intuisi, tetapi trastuzumab deruxtecan (T-DXd) (Enhertu), yang menggabungkan antibodi yang ditargetkan ke HER2 dengan muatan toksik, menunjukkan aktivitas awal yang menjanjikan melawan kanker payudara reseptor-positif hormon lokal dengan hanya ekspresi HER2 tingkat rendah (HR+/ HER2-rendah).
Dr Aditya Bardia
n studi TRIO-US B-12 TALENT yang diinisiasi peneliti melihat T-DXd neoadjuvant baik sendiri atau dalam kombinasi dengan terapi hormon anastrazole, tingkat respons objektif (ORR) dengan T-DXd saja adalah 68%, dibandingkan dengan 58% untuk T-DXd plus anastrazole, lapor Aditya Bardia, MD, MPH, ahli onkologi medis di Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston. Dia baru-baru ini mempresentasikan temuan studi di Simposium Kanker Payudara San Antonio 2022.
“Studi ini menyediakan platform yang kaya untuk penelitian translasi tambahan untuk mengevaluasi metode deteksi HER2 yang lebih sensitif, mengembangkan biomarker prediktif, dan memahami mekanisme resistensi pada penyakit residual yang akan memandu strategi terapi selanjutnya, termasuk terapi kombinasi,” katanya dalam abstrak lisan. sesi pada pertemuan tersebut.
Pengamat yang Tidak Begitu Tidak Bersalah
Dalam sebuah wawancara, Bardia menjelaskan bahwa T-DXd mungkin memiliki kemanjuran pada kanker rendah HER2 karena efek samping.
“Dengan konjugat obat antibodi ini, jika Anda memiliki antigen, ADC berikatan dengan antigen, terinternalisasi, dan melepaskan muatan, tetapi muatan memiliki efek pengamat … membrannya dapat ditembus, sehingga dapat keluar dan memengaruhi yang lain. sel yang tidak mengekspresikan antigen. Jadi untuk tumor rendah HER2, meskipun ada heterogenitas HER2 atau jika ada beberapa sel yang tidak mengekspresikan HER2, ini akan berhasil karena bystander effect,” ujarnya.
Meskipun kemoterapi neoadjuvant dengan antrasiklin dan taxane sering digunakan untuk mengobati pasien dengan kanker payudara HR-positif lokal berisiko tinggi, terapi ini dikaitkan dengan tingkat respons lengkap patologis (pCR) yang rendah, tingkat respons radiologis sekitar 50%, dan toksisitas yang signifikan. , termasuk myelosupresi, neuropati, kardiomiopati, dan risiko leukemia, kata Bardia.
Di Lintas Tujuan
Uji coba tersebut mencakup kelompok monoterapi T-DXd dan kelompok kedua yang mengandung konjugat obat antibodi (ADC) dengan terapi endokrin. Alasan untuk yang terakhir adalah bahwa ada “percakapan silang” yang terdokumentasi antara reseptor estrogen (ER) dan HER2.
“Pada tumor yang menjadi resisten endokrin, Anda melihat peningkatan jalur HER2, dan jika Anda memblokir ER, Anda melihat bahwa HER2 naik dan sebaliknya. Jika Anda memblokir HER2 saja, ekspresi ER bisa naik, dan jika Anda memblokir PI3 kinase saja, ekspresi ER naik,” katanya.
Blokade ganda dapat efektif dengan terapi berbasis antibodi atau dengan penghambat tirosin kinase, tetapi dengan ADC, strategi blokade ganda mungkin kurang efektif, kata Bardia, “karena jika Anda memiliki ADC, Anda memerlukan HER2, ADC berikatan dengan HER2 , kemudian memberikan muatan pada sel kanker dan pada dasarnya membunuh sel kanker tersebut,” jelas Bardia dalam media briefing yang diadakan sebelum presentasinya.
Faktanya, kombinasi T-DXd-anastrozole dikaitkan dengan tingkat respons keseluruhan yang lebih rendah dalam penelitian ini daripada T-DXd saja, tetapi Bardia memperingatkan tentang interpretasi berlebihan dari hasil ini, karena penelitian tersebut hanya melibatkan 39 pasien.
Detail Studi
Para peneliti mendaftarkan 58 pasien – 56 wanita pra dan pascamenopause dan 2 pria – dengan tumor rendah HR+/HER2 yang ditentukan oleh tinjauan lokal dan/atau pusat, dan kanker stadium II atau III yang dapat dioperasi.
Setelah stratifikasi berdasarkan tingkat ekspresi HER2 dan status menopause, pasien diacak untuk menerima T-DXd saja dengan dosis 5,4 mg/kg, atau dengan T-DXd dengan dosis yang sama ditambah anastrozole, dengan pria dan wanita pramenopause juga menerima analog hormon pelepas gonadotropin.
Protokol awalnya meminta enam siklus terapi, tetapi diubah pada Februari 2022 untuk menambah jumlah menjadi delapan untuk peserta yang baru terdaftar dan pasien yang sudah menjalani pengobatan studi tetapi belum menjalani operasi.
Mayoritas pasien di setiap kelompok memiliki kanker duktus invasif, dan sebagian besar memiliki ekspresi HER2 pada imunohistokimia (IHC) 1+, yang umumnya dianggap negatif HER2. Namun, hanya ada sedikit kesesuaian antara tinjauan lokal dan pusat dalam menentukan tingkat ekspresi HER2, catat Bardia. Memang, seluruh pertanyaan tentang kanker HER2-low, apakah mereka menyusun entitas klinis yang terpisah dari kanker lain dan bagaimana membakukan pengujian, menjadi topik sesi khusus di SABCS tahun ini.
Hasil
Tingkat respons keseluruhan, titik akhir primer, adalah 68% pada kelompok T-DXd dan 58% pada kelompok T-DXd plus anastrazole.
Meskipun tingkat respons yang rendah dengan kombinasi tersebut menunjukkan bahwa terapi endokrin mungkin tidak membantu pada populasi pasien ini, masih terlalu dini untuk mengatakannya secara meyakinkan, kata Bardia.
Melihat perubahan ekspresi HER2 oleh IHC dari awal hingga operasi, mereka menemukan bahwa 48,6% pasien mengalami perubahan ekspresi IHC HER2 setelah pengobatan T-DXd, dan hampir 90% dari pasien ini mengalami penurunan level ekspresi.
Di antara 42 pasien dengan data yang tersedia tentang sisa beban kanker (RCB) pada saat pemutusan data, satu pasien dalam kelompok T-DXd saja dengan penyakit stadium 3A memiliki RCB 0, setara dengan respons lengkap patologis (pCR). Tidak ada tumor RCB 0 lain setelah operasi di kedua kelompok penelitian. Tingkat gabungan RCB dan RCB 1 (mendekati pCR) adalah sekitar 15% di setiap lengan.
Secara keseluruhan, 3 dari 58 pasien dalam penelitian (5,2%) memerlukan pengurangan dosis karena efek samping. Tidak ada kasus pneumonitis derajat 3 atau lebih, dan tidak ada kasus kardiomiopati atau neuropati.
Jauh Lebih Baik Daripada Kemoterapi?
“Sangat menyenangkan ketika kami mendapatkan hasil DESTINY-Breast04 yang menunjukkan aktivitas trastuzumab deruxtecan yang mengesankan ini dalam entitas rendah HER2 ini, dan sekarang kami tahu bahwa hormon-positif [tumors], mayoritas dari mereka adalah HER2-low. Itu benar-benar menggembirakan, praktiknya berubah, tetapi kami bertanya-tanya tentang entitas rendah HER2 ini, dan dapatkah kami menindaklanjutinya di pengaturan sebelumnya, “komentar Jason A. Mouabbi, MD, dari University of Texas MD Anderson Cancer Pusat di Houston.
“Keindahan studi TRIO-US B-12 TALENT adalah bahwa studi ini melihat pengaturan neoadjuvant di mana kita tahu pasien yang hormon-positifnya biasanya tidak merespons kemoterapi dengan baik,” katanya dalam sebuah wawancara.
Dia mengatakan bahwa meskipun studi tersebut tidak membandingkan T-DXd dengan kemoterapi, “ini adalah awal yang sangat baik.”
Tingkat respons keseluruhan mendekati 70% “adalah sesuatu yang luar biasa. Saya sangat senang melihatnya menentang kemoterapi. Saya pikir ini akan jauh lebih baik,” kata Mouabbi.
Studi ini dilakukan oleh jaringan Translational Research In Oncology (TRIO)-US. Pendanaan disediakan oleh Daiichi Sankyo, pembuat trastuzumab deruxtecan (Enhertu). Bardia menjabat sebagai konsultan atau anggota dewan penasehat untuk Pfizer, Novartis, Genentech, Merck, Radius Health, Immunomedics/Gilead Sciences, Sanofi, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, dan Eli Lilly, dan telah menerima dana penelitian dari Genentech, Novartis, Pfizer, Merck , Sanofi, Kesehatan Radius, Imunomedis/Ilmu Gilead, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, dan Eli Lilly.
Mouabbi mengungkapkan honor dari BostonGene, Cardinal Health, Napo Pharmaceuticals, dan Fresenius Kabi.
Artikel ini awalnya muncul di MDedge.com, bagian dari Medscape Professional Network.