Terapi penghambat sistem renin-angiotensin (RAS) baru menggunakan sacubitril-valsartan (Entresto) tidak lebih mungkin menyebabkan angioedema daripada memulai dengan penghambat ACE atau penghambat reseptor angiotensin (ARB).
Tetapi risiko meningkat ketika pasien tersebut memulai dengan penghambat ACE atau ARB dan kemudian beralih ke sacubitril-valsartan, dibandingkan dengan yang diresepkan obat yang lebih baru, satu-satunya penghambat reseptor-neprilysin angiotensin (ARNI) yang tersedia, di tempat pertama.
Temuan tersebut dan lainnya dari analisis basis data besar, oleh para peneliti di US Food and Drug Administration (FDA) dan Harvard Medical School, dapat mengklarifikasi dan membantu meringankan kekhawatiran keamanan sisa tentang ARNI – yang mungkin mempromosikan angioedema – yang bertahan setelah uji coba HF utama obat.
Risiko angioedema meningkat paling cepat setelah beralih ke ARNI dari salah satu penghambat RAS yang lebih lama. Misalnya, risiko keseluruhan berlipat ganda untuk pasien yang memulai dengan ARB kemudian beralih ke sacubitril-valsartan, dibandingkan dengan mereka yang memulai dengan obat yang lebih baru. Tapi naik sekitar 2,5 kali selama 14 hari pertama setelah peralihan.
Pola serupa muncul untuk penghambat ACE, tetapi peningkatan risiko angioedema mencapai signifikansi hanya dalam waktu 2 minggu setelah beralih dari penghambat ACE ke sacubitril-valsartan dibandingkan dengan memulai yang terakhir.
Analisis tersebut, berdasarkan data dari sistem pelaporan efek samping Sentinel FDA, diterbitkan 23 Januari di Journal of American College of Cardiology.
Komplikasi Langka, tapi…
Angioedema jarang terjadi secara keseluruhan dalam penelitian ini, dengan tingkat yang tidak disesuaikan sekitar 6,75 per 1000 orang-tahun untuk pengguna penghambat ACE, kurang dari setengah tingkat untuk pengguna ARB, dan hanya seperlima tingkat untuk penerima sacubitril-valsartan.
Tetapi bahkan komplikasi yang jarang dapat menjadi kekhawatiran untuk obat-obatan yang digunakan secara luas seperti penghambat RAS. Dan bukan hal yang aneh bagi pasien yang secara hati-hati memulai dengan ACE inhibitor atau ARB untuk dialihkan ke sacubitril-valsartan, yang baru-baru ini merupakan terapi yang direkomendasikan oleh pedoman inti untuk HF dengan pengurangan fraksi ejeksi.
Pasien seperti itu yang beralih ke ARNI, studi saat ini menyarankan, mungkin harus diawasi dengan ketat untuk tanda-tanda angioedema selama 2 minggu, tetapi terutama selama beberapa hari pertama. Memang, kurva kejadian penelitian menunjukkan sebagian besar risiko ekstra “muncul” tepat setelah beralih ke sacubitril-valsartan, kata penulis utama Efe Eworuke, PhD, kepada theheart.org | Kardiologi Medscape.
Pelabelan ARNI, yang menyatakan bahwa obat tersebut harus mengikuti inhibitor ACE hanya setelah periode pencucian 36 jam, “telah melakukan keadilan untuk masalah ini,” katanya. Tapi “apakah dokter mematuhinya, kami tidak tahu.”
Berpotensi, pasien yang melewatkan pencucian 36 jam antara ACE inhibitor atau ARB dan sacubitril-valsartan dapat menjelaskan risiko angioedema berlebih yang terlihat dalam analisis, kata Eworuke, dengan Pusat Evaluasi dan Penelitian Obat FDA, Silver Spring, Maryland.
Tetapi analisis tersebut tidak menutup jendela risiko berlebih menjadi hanya 36 jam. Ini menunjukkan bahwa pasien yang beralih ke ARNI – bahkan mereka yang berhenti selama 36 jam di antara obat – mungkin harus dipantau “2 minggu atau lebih,” katanya. “Mereka masih bisa mengalami angioedema setelah periode pencucian.”
Memang, “waktu peralihan mungkin kritis,” kata editorial yang menyertai laporan tersebut. “Mungkin periode paparan awal ACE inhibitor atau ARB yang lebih lama,” lebih dari 2 minggu, “harus dipertimbangkan sebelum beralih ke ARNI,” kata Robert L. Page II, PharmD, MSPH, Fakultas Farmasi dan Ilmu Farmasi Universitas Colorado Skaggs di Aurora.
Selain itu, tulisnya, studi tersebut menunjukkan bahwa “inisiasi ARNI de novo mungkin lebih aman dibandingkan dengan uji coba inhibitor ACE atau ARB kemudian beralih ke ARNI,” dan “harus menjadi pertimbangan saat memulai terapi medis yang diarahkan pada pedoman untuk pasien dengan HF.”
Penghambatan RAS Baru Dengan ARNI “Protective”
Dibandingkan dengan “pengguna baru” ARNI yang belum menerima inhibitor RAS dalam 6 bulan sebelumnya, pasien dalam studi yang beralih dari inhibitor ACE ke ARNI (41.548 pasangan yang cocok) menunjukkan rasio hazard (HR) untuk angioedema sebesar 1,62 (95 % CI, 0,91 – 2,89), yaitu, hanya sebuah “tren”, kata laporan tersebut.
Tapi tren itu menjadi signifikan ketika analisis hanya mempertimbangkan kasus angioedema dalam 14 hari pertama setelah penggantian obat: HR, 1,98 (95% CI, 1,11 – 3,53).
Mereka yang beralih dari ARB ke ARNI, dibandingkan dengan pengguna baru ARNI (37.893 pasangan yang cocok), menunjukkan SDM yang signifikan untuk angioedema sebesar 2,03 (95% CI, 1,16 – 3,54). Efeknya lebih terasa ketika mempertimbangkan hanya angioedema yang timbul dalam 2 minggu pertama: HR, 2,45 (95% CI, 1,36 – 4,43).
Dibandingkan dengan penggunaan baru penghambat ACE, penggunaan ARNI baru (41.998 pasangan yang cocok) bersifat “protektif”, kata laporan tersebut, dengan HR untuk angioedema 0,18 (95% CI, 0,11 – 0,29). Begitu pula peralihan dari penghambat ACE ke ARNI (69.639 pasangan yang cocok), dengan HR 0,31 (95% CI, 0,23 – 0,43).
Tetapi dibandingkan dengan memulai dengan ARB, penggunaan baru ARNI (43.755 pasangan yang cocok) memiliki efek nol pada risiko angioedema, HR, 0,59 (95% CI, 0,35 – 1,01); seperti halnya beralih dari ARB ke ARNI (49.137 pasangan yang cocok), HR, 0,85 (95% CI, 0,58 – 1,26).
Analisis memiliki keterbatasan, Eworuke mengakui. Kelompok pembanding mungkin berbeda dalam cara yang tidak diketahui mengingat batas kecenderungan pencocokan, misalnya, dan karena data Sistem Sentinel FDA hanya dapat mencerminkan kasus yang dilaporkan, penelitian ini mungkin meremehkan prevalensi sebenarnya dari angioedema.
Misalnya, seorang pasien mungkin menemui dokter untuk kasus yang lebih ringan yang sembuh tanpa intervensi yang signifikan, catatnya. Tapi “jenis angioedema itu tidak akan ditangkap oleh penelitian kami.”
Eworuke mengungkapkan bahwa komentarnya mencerminkan pandangannya dan bukan dari US Food and Drug Administration; dia dan penulis lain, serta editor Robert Page, melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
J Am Coll Cardiol. Diterbitkan 23 Januari 2023. Teks Lengkap, Editorial
Ikuti Steve Stiles di Twitter: @SteveStiles2. Lebih lanjut dari theheart.org | Medscape Cardiology, ikuti kami di Twitter dan Facebook.