Wanita premenopause muda dengan kanker payudara tahap awal reseptor hormon (HR)-positif, HER2-negatif memiliki fitur genomik terkenal yang dapat membantu menjelaskan hasil buruk mereka secara historis dan menawarkan petunjuk tentang target molekuler untuk uji coba di masa mendatang.
Dibandingkan dengan wanita yang lebih tua dengan kanker payudara HR-positif stadium awal, wanita di bawah usia 40 tahun memiliki frekuensi mutasi tertentu yang jauh lebih tinggi, seperti GATA3, serta fitur genom yang terkait dengan prognosis yang buruk. Secara khusus, para peneliti menemukan bahwa wanita dengan fitur prognostik yang buruk vs mereka yang tidak memiliki fitur yang jauh lebih buruk selama 8 tahun interval bebas kekambuhan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan.
“Kami telah menunjukkan perbedaan terkait usia dalam profil genom dengan pengayaan fitur genom yang terkait dengan prognosis buruk pada wanita premenopause yang lebih muda ini dibandingkan dengan wanita premenopause dan pascamenopause yang lebih tua,” tulis penulis dalam penelitian yang diterbitkan bulan lalu di Annals of Oncology. Yang penting, fitur genom menyoroti “potensi strategi pengobatan yang berfokus pada usia.”
Charis Eng, MD, PhD, dari Cleveland Clinic Genomic Medicine Institute, Ohio, mencatat bahwa temuan tersebut menjanjikan tetapi perlu validasi lebih lanjut.
“Dengan waktu dan uji klinis yang sesuai, saya membayangkan bahwa temuan ini akan memungkinkan manajemen kanker yang didorong oleh genomik yang dipersonalisasi – tidak hanya pengobatan, tetapi juga menuju pencegahan,” kata Eng, yang tidak terlibat dalam penelitian ini.
Wanita premenopause muda, terutama mereka yang memiliki kanker payudara luminal HR-positif, diketahui memiliki tingkat kekambuhan yang jauh lebih tinggi dan kelangsungan hidup yang lebih buruk dibandingkan dengan wanita yang lebih tua, tetapi alasannya masih belum jelas.
Meskipun penelitian sebelumnya telah mengidentifikasi tanda kunci ekspresi gen yang terkait dengan hasil yang lebih buruk pada pasien yang lebih muda dengan kanker payudara, ada data yang terbatas pada populasi pasien yang lebih muda ini, terutama berdasarkan subtipe kanker payudara. Mengingat bahwa strategi pengobatan kanker payudara seringkali serupa di seluruh kelompok usia, kesenjangan bukti tersebut dapat mewakili peluang yang hilang untuk mengembangkan strategi pengobatan yang lebih bertarget untuk populasi wanita muda yang berisiko tinggi ini.
Untuk menyelidiki lebih lanjut profil genetik spesifik kanker pada wanita yang lebih muda, Sherene Loi, MD, PhD, dari Peter MacCallum Cancer Centre, University of Melbourne, Melbourne, Australia, dan rekannya beralih ke data dari Penekanan Fungsi Ovarium multisenter yang sangat penting. (LEMBUT).
Menggunakan pengurutan generasi berikutnya, Loi dan rekannya mengevaluasi tumor HR-positif, HER2-negatif di antara subset dari 1.276 wanita premenopause yang didiagnosis dengan kanker payudara stadium awal. Studi ini menggunakan pengurutan target dalam untuk sebagian besar pasien (n = 1258) serta pengurutan seluruh exome dalam subsampel kontrol kasus yang cocok dari wanita muda dengan usia rata-rata 38 tahun (n = 82).
Dibandingkan dengan wanita berusia 40 tahun ke atas, mereka yang berusia di bawah 40 tahun (n = 359) memiliki frekuensi mutasi GATA3 yang jauh lebih tinggi (19% vs 16%) dan amplifikasi nomor salinan (47% vs 26%).
Wanita yang lebih muda juga memiliki fitur yang secara signifikan lebih tinggi yang menunjukkan defisiensi rekombinasi homolog (27% vs 21% pada wanita yang lebih tua), dan proporsi mutasi PIK3CA yang lebih tinggi dengan amplifikasi nomor salinan bersamaan (masing-masing 23% vs 11%), semua dianggap sebagai fitur prognostik yang buruk.
Selain itu, wanita yang lebih muda memiliki frekuensi mutasi tertentu yang jauh lebih rendah, termasuk PIK3CA (32% vs 47%), CDH1 (3% vs 9%), dan MAP3K1 (7% vs 12%), dibandingkan dengan wanita yang lebih tua.
Secara keseluruhan, 46% wanita memiliki gambaran prognostik yang buruk. Gambaran prognostik yang buruk ini diamati pada 72% pasien di bawah usia 35 tahun, dibandingkan dengan 54% pasien berusia 35-39 tahun, dan 40% dari mereka yang berusia 40 tahun ke atas.
Dibandingkan dengan wanita tanpa fitur tersebut, wanita dengan fitur prognostik yang buruk memiliki interval bebas kekambuhan jarak jauh 8 tahun yang lebih rendah sebesar 84% vs 94% (rasio hazard [HR], 1,85), dan kelangsungan hidup keseluruhan 8 tahun yang lebih buruk masing-masing 88% vs 96% (HR, 2,20). Khususnya, wanita yang lebih muda di bawah usia 40 memiliki hasil yang paling buruk, dengan tingkat interval bebas kekambuhan jarak jauh 8 tahun sebesar 74% vs 85% pada wanita yang lebih tua, dan kelangsungan hidup keseluruhan 8 tahun masing-masing sebesar 80% vs 93%.
Bagaimana hasil ini menginformasikan terapi potensial?
Obat yang menargetkan jalur defisiensi rekombinasi homolog sudah mapan, dan hingga 36% pasien yang sangat muda dalam penelitian ini menunjukkan fitur genomik dari defisiensi rekombinasi homolog, catat para penulis.
Selain itu, Eng menjelaskan, ada perawatan lain yang disetujui Food and Drug Administration yang dapat menargetkan jumlah salinan yang diperkuat, tumor yang bermutasi PIK3CA, termasuk terapi yang menargetkan PIK3CA itu sendiri, atau protein di hilirnya. Namun, penggunaan terapi semacam itu perlu “diuji secara eksperimental, terutama karena penghambatan jalur kadang-kadang dapat menghasilkan pensinyalan balik untuk meningkatkan pertumbuhan tumor,” kata Eng.
Peringatan penting adalah bahwa pasien dengan mutasi germline BRCA1 atau BRCA2 mungkin kurang terwakili dalam uji klinis SOFT, karena uji coba tersebut mengecualikan pasien yang sudah menjalani ooforektomi bilateral atau direncanakan dalam 5 tahun, penulis mencatat.
Namun demikian, Loi mengatakan bahwa penelitian ini penting karena “tidak ada kumpulan data lain sebesar atau dengan tindak lanjut yang panjang untuk wanita yang sangat muda dengan kanker payudara.”
Selain itu, “uji klinis SOFT mengubah praktik, jadi menggunakan sampel tumor yang terkait dengan penelitian ini lebih berdampak daripada kohort yang lebih kecil tanpa data hasil atau kohort retrospektif institusional,” katanya.
Eng setuju bahwa ukuran studi adalah atribut penting, yang memungkinkan penulis untuk “mengidentifikasi perbedaan yang mungkin terlewatkan dalam seri yang lebih kecil dan lebih heterogen.”
Dia menambahkan bahwa penelitian di masa depan juga harus mencakup keturunan dan keragaman ras.
“Sementara wanita muda memiliki kejadian kanker payudara agresif yang lebih tinggi, kematian dua kali lebih mungkin terjadi pada wanita kulit hitam muda dibandingkan dengan wanita muda kulit putih,” kata Eng.
Studi ini menerima dana dari Susan G. Komen untuk Cure Promise Grant, National Health and Research Council of Australia, Breast Cancer Research Foundation, National Breast Cancer Foundation of Australia, dan dukungan dari keluarga Judy Eisman di Australia. Loi dan Eng melaporkan tidak ada pengungkapan keuangan yang relevan.
Sejarah Onkologi. Diterbitkan 25 Januari 2022. Abstrak.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, dan YouTube.