Varian genetik dalam jalur yang terkait dengan fungsi sel mitosis dan telomer tampaknya terkait dengan risiko berkembangnya sarkoma dan dapat meningkatkan kerentanan terhadap kanker lain, bahkan di antara kerabat pasien, menunjukkan temuan dari pemetaan genetik komprehensif pertama dari penyakit tersebut.
Penelitian yang dipublikasikan di Science pada 19 Januari, melibatkan analisis genomik dari hampir 1.650 pasien sarkoma dan serangkaian kelompok kontrol. Analisis tersebut mengidentifikasi dua kelompok gen baru yang terkait dengan kanker, satu terlibat dalam melindungi telomer, dan yang lainnya dalam pembentukan dan integritas sentrosom.
Seiring dengan hubungan yang diketahui sebelumnya antara sarkoma dan varian TP53, gen baru ini menyumbang mendekati 1 dari 14 kasus kanker langka dan dikaitkan dengan lebih dari dua kali lipat risiko kanker di antara kerabat.
“Menerima diagnosis sarkoma bisa sangat menghancurkan,” komentar advokat pasien Jonathan Granek, yang didiagnosis menderita sarkoma pada usia 26 tahun. “Penelitian ini menawarkan harapan kepada pasien sarkoma” dari diagnosis pada tahap awal dan berpotensi “dapat disembuhkan”, katanya dalam sebuah pernyataan.
Penulis utama Mandy Ballinger, PhD, pemimpin kelompok Kelompok Risiko Kanker Genetik, Institut Penelitian Medis Garvan, Darlinghurst, New South Wales, Australia, setuju, menambahkan bahwa hasilnya “sangat penting karena, dengan memahami bagaimana individu mengembangkan sarkoma, kami bergerak lebih dekat ke deteksi dini dan perawatan yang lebih baik.”
“Kanker pada dasarnya adalah penyakit genetik, dan genomik adalah kunci untuk membuka rahasianya,” kata David Thomas, PhD, kepala Laboratorium Pengobatan Kanker Genomik di Institut Riset Medis Garvan dan CEO Omico, jaringan kanker nirlaba nasional. pusat penelitian dan pengobatan.
“Kolaborasi internasional ini telah mengembangkan metode baru untuk memetakan dasar genetik kanker dan mengidentifikasi jalur baru yang dapat diwariskan yang meningkatkan risiko kanker,” katanya. “Temuan ini mengisi celah penting.”
Saat ini, kurang dari 50% risiko relatif keluarga terkena kanker disebabkan oleh varian genetik yang umum atau langka, kata penulis, “menyebabkan sebagian besar heritabilitas tidak dapat dijelaskan.”
Mereka mencatat bahwa studi genetik kanker epitel umum telah menawarkan “wawasan utama ke dalam mekanisme biologis yang mendasari kerentanan kanker tertentu.”
Mencari untuk mengidentifikasi wawasan lebih lanjut, para peneliti berfokus pada sarkoma, keganasan langka yang timbul pada tulang, otot, lemak, atau tulang rawan yang berbeda “pada dasarnya dari kanker epitel.”
Meskipun jarang, sarkoma menyumbang sekitar 20% dari kasus kanker yang didiagnosis pada orang yang lebih muda dari 20 tahun, namun mereka “relatif kurang dipelajari hingga saat ini,” komentar penulis.
Untuk menyelidiki, tim merekrut 1.644 pasien sarkoma. Sarkoma jaringan lunak adalah diagnosis yang paling umum, terhitung 78,2% kasus. Pasien umumnya memiliki beberapa kanker primer, termasuk kanker payudara, melanoma, tumor jaringan ikat kedua, kanker kulit nonmelanoma, serta kanker prostat dan kolorektal.
Pengurutan seluruh genom mengungkapkan 37.820 varian dan insersi atau penghapusan nukleotida tunggal yang langka, di mana 1033 di antaranya diketahui atau kemungkinan bersifat patogen (C5), 10.702 adalah varian kehilangan fungsi atau pemotongan protein (C4) baru, dan 26.085 berpotensi patogen (C3).
Menggunakan desain kasus-kontrol, tim mengevaluasi 3205 orang kontrol yang sehat. Mereka menemukan bahwa satu set utama 1176 gen berpotensi terkait dengan risiko sarkoma; perbandingan lebih lanjut dengan individu dari database skizofrenia menghasilkan set kedua dari 968 gen peringkat teratas.
Dari sini, para peneliti mengidentifikasi 224 gen yang berada dalam lima kelompok yang terdiri dari lima gen atau lebih. Dari sini, mereka memilih 85 gen dengan peringkat tertinggi. Ini menghasilkan tiga kelompok minat:
kompleks protein shelterin, yang melindungi ujung telomer dan diwakili oleh gen POT1, TERF1, dan TINF2;
gelendong mitosis, termasuk CEP63, yang memediasi pembentukan sentrosom, dan HAUS4 dan HAUS5, yang mengatur integritas sentrosom; dan
dua gen, EXT1 dan EXT2, yang dikaitkan dengan eksostosis herediter dan sarkoma tulang.
Membandingkan hasil dengan kelompok kontrol lain dari 623 pasien yang sebagian besar menderita kanker epitel mengungkapkan pengayaan spesifik sarkoma untuk set gen shelterin dan sentrosom. Yang terakhir diperkaya terutama untuk tumor selubung saraf perifer ganas dan tumor stroma gastrointestinal.
Analisis lebih lanjut dalam kelompok independen 839 pasien dengan sarkoma dan 4094 orang kontrol bebas kanker yang cocok secara geografis memvalidasi temuan mereka sebelumnya.
Para peneliti menghitung bahwa, dalam kohort asli mereka, 3,2% pasien sarkoma membawa varian C3 ke C5 di kompleks shelterin dan gen telomere terkait, dan 0,8% membawa varian TP53. Di antara orang-orang kontrol, proporsinya masing-masing adalah 0,03% dan 0,2%.
Hasil juga menunjukkan bahwa di antara kerabat pasien sarkoma yang membawa varian C4 atau C5 dalam gen shelterin, kejadian kanker meningkat pada rasio kejadian standar (SIR) 2,06; risiko kanker tiroid dan melanoma sangat menonjol, dengan SIR masing-masing 5,60 dan 19,74.
Peningkatan risiko kanker secara keseluruhan ini sebanding dengan yang terlihat di antara kerabat pasien dengan varian TP53, dengan SIR 2,59. Selain itu, 2,3% lebih lanjut dari pasien sarkoma membawa varian C3 ke C5 dalam gen sentrosom.
Membahas temuan mereka, tim mengatakan bahwa mereka telah “mengidentifikasi gen dan jalur biologis yang tampak spesifik untuk keganasan mesenkimal, serta memetakan kontribusi gen kanker yang diketahui.”
Sambil menyoroti “kurangnya pengayaan” yang terkenal di BRCA1 atau BRCA2, mereka mengatakan penelitian mereka menambahkan 14 kandidat “ke lebih dari 100 gen terkait sarkoma yang diketahui.”
“Secara biologis, data ini menunjukkan bahwa jalur telomerik dan mitosis mungkin memainkan peran spesifik dalam kerentanan sarkoma, analog dengan rekombinasi homolog dan perbaikan ketidaksesuaian dalam kerentanan terhadap kanker payudara dan kolorektal,” mereka menyimpulkan.
Studi ini didukung oleh Omico, NSW Office of Medical Research, National Health and Medical Research Council, Cancer Institute NSW, Cancer Australia, Australian and New Zealand Sarcoma Alliance, Liddy Shriver Sarcoma Initiative, dan Rainbows for Kate Foundation. Dua penulis adalah pendiri dan pemegang saham genomiQa Pty Ltd dan merupakan anggota dewan direksi. Joshua D. Schiffman adalah karyawan, pemegang opsi saham, dan anggota dewan PEEL Therapeutics, Inc. Penulis lain memiliki hubungan dengan Biogen, AstraZeneca, dan XING Technologies.
Sains. Diterbitkan online 19 Januari 2023. Abstrak
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, dan YouTube.