Sebuah studi genetik kasus-kontrol baru meyakinkan dalam menemukan tidak ada hubungan antara proksi genetik untuk penghambatan PCSK9 farmakologis dan gagal jantung atau remodeling jantung yang merugikan dalam kohort berbasis populasi yang besar.
Meskipun agen penghambat PCSK9 yang manjur untuk dislipidemia memiliki profil keamanan yang menguntungkan secara keseluruhan, ada kekhawatiran berdasarkan penelitian pada hewan dan studi klinis kecil bahwa mereka dapat meningkatkan perubahan struktural dan fungsional jantung. Tetapi studi observasional saat ini yang jauh lebih besar dapat membantu meringankan kekhawatiran tersebut.
“Berdasarkan hasil ini, kami tidak percaya bahwa penghambatan PCSK9 sebagian atau seluruhnya cenderung memiliki efek buruk pada jantung. Oleh karena itu, data ini sangat meyakinkan untuk keamanan obat penghambat PCSK9,” Jonas Ghouse, MD , PhD, Universitas Kopenhagen, Denmark, kepada theheart.org | Kardiologi Medscape.
Ghouse adalah salah satu penulis studi yang diterbitkan online 21 Desember di JAMA Cardiology. Dia menjelaskan bahwa penghambatan PCSK9 farmakologis, sekarang menjadi strategi yang mapan untuk menurunkan kadar kolesterol LDL, dianggap sebagai keberhasilan besar dalam pengobatan.
Meskipun beberapa uji coba besar telah menunjukkan penurunan risiko kejadian kardiovaskular pada pasien yang menggunakan penghambat PCSK9, sebuah studi baru-baru ini pada tikus yang mengalami PCSK9-knockout (yang tidak menghasilkan protein PCSK9) menemukan bahwa tikus tersebut mengalami hipertrofi ventrikel kiri dan metabolisme lipid jantung yang abnormal. catatan laporan.
Studi klinis lain menunjukkan peningkatan massa ventrikel kiri dalam kelompok kecil 12 orang yang membawa mutasi R46L pada gen PCSK9 (menyebabkan tingkat PCSK9 rendah), yang dapat digunakan sebagai proksi untuk inhibisi PCSK9.
Namun, studi Biobank Inggris saat ini jauh lebih besar, yang “memberi kami hasil yang jauh lebih berarti,” kata Ghouse.
Namun, penelitian sebelumnya “bersama-sama telah mengangkat beberapa kekhawatiran tentang potensi pengembangan gagal jantung dengan penghambat PCSK9, dan kami ingin melihat ini dalam kelompok yang jauh lebih besar.”
Studi kasus-kontrol bersarang saat ini dari database UK Biobank berfokus pada subset peserta yang memiliki pencitraan resonansi magnetik jantung (CMR) dan data genetik yang tersedia. Analisis mereka mencakup 1.237 individu dengan mutasi R46L pada gen PCSK9 dan 40 lainnya dengan mutasi PCSK9 yang kehilangan fungsi.
R46L adalah mutasi yang tidak masuk akal, hadir pada sekitar 4% -5% populasi, dan dikaitkan dengan pengurangan kolesterol LDL sedang dibandingkan dengan populasi umum, jelas Ghouse. Tetapi mutasi hilangnya fungsi sepenuhnya menghapus fungsi PCSK9, dan karenanya protein PCSK9, menghasilkan tingkat LDL yang jauh lebih rendah daripada yang terlihat pada populasi umum.
“Kehilangan fungsi gen jauh lebih jarang, tetapi jauh lebih informatif saat mempelajari efek penghambatan intens jangka panjang dari PCSK9,” komentarnya.
Pemindaian jantung dari individu dengan mutasi PCSK9 dalam database dibandingkan dengan individu kontrol yang tidak memiliki mutasi tersebut; mereka dicocokkan berdasarkan usia, jenis kelamin, pusat penilaian, dan keturunan genetik.
Tidak ada hubungan yang terlihat antara mutasi PCSK9 dan tanda MRI hipertrofi ventrikel kiri, massa ventrikel kiri, fraksi ejeksi ventrikel kiri. Mutasi juga tidak terkait dengan perkembangan gagal jantung pada tindak lanjut jangka panjang.
“Hasil studi kasus-kontrol ini menunjukkan bahwa tidak ada hubungan antara varian genetik PCSK9 yang mewakili pengurangan PCSK9 seumur hidup dan perubahan struktur jantung, fungsi jantung, atau gagal jantung pada manusia,” kata Ghouse.
“Pada dasarnya, penelitian ini menegaskan bahwa penghambat PCSK9 aman.”
Beberapa uji coba fase 3 menunjukkan tidak ada efek dari penghambatan PCSK9 pada tanda-tanda EKG atau rawat inap gagal jantung, catat laporan itu. Tetapi analisis post-hoc dari uji coba HASIL ODYSSEY fase 3, yang diterbitkan awal tahun ini menunjukkan efek netral keseluruhan obat pada rawat inap gagal jantung, melihat tren yang berbeda dalam analisis subkelompok, catat laporan tersebut. Di antara mereka yang menggunakan inhibitor PCSK9, rawat inap untuk gagal jantung berkurang secara numerik untuk pasien yang awalnya tanpa gagal jantung tetapi secara numerik lebih tinggi untuk pasien dengan gagal jantung pada awal.
“Efek ini tidak signifikan secara statistik dan sangat sulit untuk menarik kesimpulan apapun dari data ini. Tetapi beberapa telah menafsirkannya sebagai peringatan tentang penggunaan inhibitor PCSK9 pada pasien dengan gagal jantung,” kata Ghouse. “Hasil penelitian kami meyakinkan dalam hal ini.”
Individu dalam penelitian ini berusia 40-69 tahun pada awal dan akan mengalami mutasi ini sejak lahir, dia mengamati, “jadi ini adalah studi tentang efek PCSK9 tingkat rendah selama waktu tindak lanjut yang sangat lama.”
Studi saat ini didukung oleh The Innovation Fund Denmark, The John and Birthe Meyer Foundation, The Research Foundation di Rigshospitalet, Villadsen Family Foundation, The Arvid Nilsson Foundation, The Hallas-Møller Emerging Investigator Novo Nordisk, dan Novo Nordisk Foundation, BRIDGE- Program Keunggulan Terjemahan. Ghouse melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan. Rekan penulis Henning Bundgaard, MD, DMSc, melaporkan menerima hibah dari Innovation Fond, Denmark, dan biaya kuliah dari Amgen, MSD, Bristol Myers Squibb, dan sanofi-aventis di luar pekerjaan yang diserahkan.
Kardiologi JAMA. Diterbitkan online 21 Desember 2022. Abstrak
Lebih lanjut dari theheart.org | Medscape Cardiology, ikuti kami di Twitter dan Facebook