NEW ORLEANS — Sebuah studi dengan tujuan yang bermanfaat untuk mencoba lebih meningkatkan hasil dan mengurangi toksisitas pengobatan untuk anak-anak dan dewasa muda dengan leukemia limfoblastik akut (ALL) atau limfoma limfoblastik menemukan bahwa, bertentangan dengan asumsi lama, metotreksat dosis tinggi tidak tidak mengurangi risiko kekambuhan sistem saraf pusat (SSP).
Studi yang sama juga membahas dua pertanyaan lain tentang perawatan standar untuk pasien ini, tentang dosis deksametason yang digunakan selama fase pertama pengobatan (hasilnya telah dilaporkan beberapa tahun yang lalu), dan juga menguji menghilangkan pulsa bulanan deksametason dan vinkristin. setelah pengobatan awal.
“Uji coba tersebut tidak memberi kami jawaban yang kami cari, tetapi itulah mengapa kami melakukan uji coba secara acak, dan setidaknya kami memiliki satu jawaban yang jelas, yaitu bahwa metotreksat dosis tinggi tampaknya tidak bermanfaat dalam mengurangi risiko SSP. kambuh,” lapor peneliti studi Ajay Vora, MSc, dari Rumah Sakit Great Ormond Street di London, Inggris.
Di antara 1.570 pasien yang dipilih secara acak dalam satu kelompok percobaan UKALL2011, tingkat kekambuhan SSP selama 5 tahun adalah identik sebesar 5,6% untuk pasien yang diobati dengan metotreksat dosis tinggi atau pemeliharaan sementara standar dengan merkaptopurin oral dan metotreksat oral dan intratekal.
Namun, ada petunjuk bahwa metotreksat dosis tinggi dapat memiliki efek menguntungkan dalam mengurangi kekambuhan di sumsum tulang untuk beberapa subkelompok pasien dengan penyakit garis keturunan B setelah induksi deksametason, komentar Vora.
Dia berbicara pada jumpa pers di pertemuan tahunan American Society of Hematology, sebelum presentasi data oleh Amy A. Kirkwood, MSc, dari University College London Cancer Institute.
Menanggapi hasil tersebut, Cynthia E. Dunbar, MD, kepala Cabang Biologi Sel Punca Translasi di National Heart, Lung, and Blood Institute di Bethesda, Maryland, menekankan bahwa “pada pasien yang diobati dengan rejimen UKALL, metotreksat dosis tinggi tidak mengurangi tingkat kekambuhan SSP, bertentangan dengan keyakinan lama kami.”
“Ke depan, pasien dapat terhindar dari risiko metotreksat dosis tinggi tanpa meningkatkan risiko kekambuhan di sistem saraf pusat,” katanya.
“Sebagai peneliti di bidang hematologi, kami memandangnya sebagai tugas kami untuk mempertanyakan pendekatan standar yang kami gunakan untuk merawat pasien, bahkan yang kami anggap sudah terbukti benar,” kata moderator pengarahan Mikkael Sekeres, MD, dari Sylvester Pusat Kanker Komprehensif di Fakultas Kedokteran Universitas Miami Miller. Ini adalah salah satu abstrak yang “menantang beberapa standar tersebut dan pada kenyataannya mengungkapkan bahwa dalam banyak kasus, memberikan lebih sedikit terapi dan tidak terlalu membatasi sebenarnya lebih baik untuk pasien, atau setidaknya tidak lebih buruk.”
Desain Kompleks
Uji coba UKALL2011 memiliki desain Bizantium, dengan tujuan menyeluruh untuk menjawab pertanyaan tentang strategi perawatan dan pemeliharaan mana yang menemukan titik termanis antara kemanjuran dan toksisitas pada anak-anak dan dewasa muda (hingga usia 25) dengan ALL dan limfoma limfoblastik.
Satu pertanyaan yang sudah terjawab, seperti yang dilaporkan para peneliti pada pertemuan tahunan ASH 2017, berasal dari pengacakan pertama dalam penelitian, yang dirancang untuk melihat apakah pemberian deksametason yang lebih pendek – 14 hari vs standar 28 hari – dapat mengurangi toksisitas induksi. ; itu tidak.
Sekarang di ASH 2022, para peneliti melaporkan hasil dari fase kedua uji coba yang mencakup dua pengacakan: satu membandingkan metotreksat dosis tinggi dengan pemeliharaan sementara standar untuk mengurangi risiko kambuh SSP, dan satu untuk melihat apakah denyut vinkristin/deksametason yang hilang dapat mengurangi morbiditas pemeliharaan.
Pasien dikelompokkan berdasarkan kategori risiko minimal residual disease (MRD) National Cancer Institute, sitogenetika, dan MRD akhir induksi untuk menerima salah satu dari tiga rejimen pengobatan. Pasien dengan MRD risiko tinggi, didefinisikan sebagai MRD lebih besar dari 0,5% pada akhir konsolidasi, tidak memenuhi syarat untuk pengacakan fase kedua dan malah menerima terapi di luar protokol.
Pengacakan kedua adalah faktorial, dikelompokkan berdasarkan kelompok risiko NCI dan MRD, menghasilkan empat kelompok: metotreksat dosis tinggi dengan atau tanpa denyut nadi, dan pemeliharaan sementara standar dengan tanpa denyut nadi.
Pemeliharaan sementara standar dalam uji coba ini adalah 2 bulan denyut bulanan merkaptopurin/metotreksat oral dan metotreksat intratekal tunggal dalam dua rejimen, dan lima dosis peningkatan metotreksat intravena ditambah vincristine dan dua dosis asparaginase pegilasi pada yang ketiga.
Metotreksat dosis tinggi diberikan dengan dosis 5 g/m2 untuk empat dosis dengan jarak 2 minggu, dosis rendah 6-merkaptopurin, ditambah dua dosis asparaginase pegilasi dalam satu rejimen saja.
Kesimpulan samar-samar
Seperti disebutkan di atas, kekambuhan SSP, titik akhir utama untuk pengacakan pemeliharaan sementara, tidak berbeda di antara kelompok, dengan tingkat kekambuhan 5 tahun yang identik. Demikian pula, tingkat kelangsungan hidup bebas peristiwa (EFS) 5 tahun adalah 90,3% pada kelompok dosis tinggi dan 89,5% pada kelompok standar, perbedaan yang tidak signifikan secara statistik (P = 0,68).
Namun, ada interaksi antara yang pertama (deksametason jangka pendek vs kursus standar) dan pengacakan pemeliharaan sementara, menunjukkan hasil EFS yang jauh lebih rendah untuk pasien yang telah menerima dosis pendek deksametason diikuti dengan metotreksat dosis tinggi, terutama di antara pasien. yang tidak menerima pulsa (P = 0,006).
Analisis pasien yang diobati dengan deksametason standar menunjukkan bahwa mereka yang menerima metotreksat dosis tinggi memiliki risiko lebih rendah untuk kambuh sumsum tulang, dengan rasio hazard 0,62 (P = 0,029), dan tren, meskipun tidak signifikan, menuju EFS yang lebih baik dan secara keseluruhan. bertahan hidup.
Selain itu, hasil keseluruhan menunjukkan bahwa steroid pulse dapat dihilangkan dengan aman tanpa mengarah pada peningkatan kekambuhan sumsum tulang: tingkat kekambuhan sumsum tulang selama 5 tahun adalah 10,2% dengan pulsa dan 12,2% tanpa pulsa, meskipun menghilangkan pulsa dikaitkan dengan a sedikit tetapi signifikan penurunan EFS secara keseluruhan (P = 0,01). Efeknya dilemahkan di antara pasien yang telah menerima deksametason standar dan metotreksat dosis tinggi. Meninggalkan denyut nadi juga mengurangi tingkat efek samping tingkat 3 atau 4, termasuk neutropenia demam, Kirkwood mencatat dalam presentasinya.
Para peneliti berencana untuk menganalisis hasil kualitas hidup yang terkait dengan dexamethasone-vincristine pulse untuk melihat apakah hal itu dapat memberi keseimbangan agar tidak menjalani terapi, dan mereka akan terus mengikuti pasien untuk melihat apakah temuan mereka berlaku.
UKALL2011 didanai oleh Children with Cancer UK, Blood Cancer UK, dan Cancer Research UK. Kirkwood mengungkapkan konsultasi dan menerima honor dari Kite. Vora melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
Pertemuan Tahunan American Society of Hematology (ASH) 2022: Abstrak 214. Dipresentasikan pada 10 Desember 2022.
Neil Osterweil, jurnalis medis pemenang penghargaan, adalah kontributor Medscape yang sudah lama dan sering.
Untuk lebih banyak dari Onkologi Medscape, bergabunglah dengan kami di Twitter dan Facebook