Pada bulan November 1901, seorang psikiater dan neuroanatomis muda Jerman, Alois Alzheimer, menemukan protein yang salah lipatan membentuk gumpalan lengket, atau plak, di antara neuron di jaringan otak pasien yang meninggal karena demensia. Di dalam neuron dia menemukan lilitan seperti benang, yang disebut kekusutan neurofibrillary, dari protein lain. Akhirnya plak dan kusut ini muncul untuk menentukan penyakit yang dinamai menurut namanya: penyakit Alzheimer.
Pada pertengahan 1980-an, protein aneh ini telah diidentifikasi sebagai protein beta-amiloid, dan pada 1990-an diterima secara luas bahwa kelebihan protein ini menyebabkan pembentukan plak, yang pada gilirannya menyebabkan penyakit. Kekusutan, yang ternyata merupakan untaian protein cacat yang disebut tau, dianggap sebagai hasil dari plak amiloid. Selama 30 tahun terakhir, sebagian besar penelitian tentang Alzheimer, dan sebagian besar upaya untuk menemukan obatnya, didasarkan pada hipotesis amiloid.
Namun, setelah beberapa dekade penelitian berdasarkan hipotesis ini, uji coba obat sebagian besar berhasil. Tidak ada obat yang diuji telah menghasilkan perbaikan yang berarti dalam gejala penyakit. Bahkan obat-obatan yang mengurangi kadar amiloid di otak belum melakukan hal yang benar-benar penting: meningkatkan kehidupan penderita penyakit Alzheimer.
Pada bulan Januari tahun ini, obat Alzheimer baru, lecanemab, disetujui oleh FDA bahkan setelah kematian beberapa peserta percobaan menimbulkan pertanyaan tentang keamanan obat tersebut. Selain masalah keamanan, lecanemab masih jauh dari penyembuhan. Itu tidak menghentikan perkembangan penyakit, dan mengurangi penurunan kognitif hanya dalam jumlah kecil. “Ini adalah langkah kecil ke arah yang benar,” kata Donald Weaver, MD, PhD, ahli saraf klinis dan peneliti Alzheimer di University of Toronto, “bukan langkah besar.”
Apakah Kita dalam Rut?
Hasil yang mengecewakan ini membuat banyak peneliti bertanya apakah hipotesis amiloid perlu dipikirkan ulang. Marissa Natelson Love, MD, adalah peneliti neurologi di Heersink School of Medicine di University of Alabama di Birmingham. Natelson Love telah memfokuskan penelitiannya pada terapi anti-amiloid berdasarkan hipotesis amiloid dan merekrut pasien untuk studi lebih lanjut tentang lecanemab. Tetap saja, katanya, “Setiap kali kita mengadakan pertemuan, seseorang bertanya, ‘Apakah kita berada di jalur yang salah?'” Mungkin, seperti yang pernah dikatakan Weaver, penelitian Alzheimer berada dalam “kebiasaan intelektual”.
Ada alasan mengapa sains terkadang terjebak dalam kebiasaan ini. Sains adalah proses akretif yang lambat yang dibangun di atas kerja – seringkali kerja puluhan tahun – yang datang sebelumnya.
Peneliti menyelesaikan PhD pada topik tertentu, kemudian melanjutkan menjadi postdoc di lab ilmuwan mapan di bidang yang sama. Segera ada seluruh badan peneliti dengan pelatihan dan pengalaman bertahun-tahun dalam satu pendekatan untuk masalah tertentu, jelas Michael Strevens, PhD, filsuf sains di New York University. “Ada protokol, yang mungkin Anda sebut buku resep, untuk melakukan sains. Padahal dengan hipotesis baru yang belum teruji, belum ada yang menulis buku resepnya.” Ini bukan kemalasan, tapi momentum. Seperti kapal laut raksasa, penelitian tidak bisa menghasilkan uang sepeser pun. Dalam hal Alzheimer, momentumnya sebagian besar berada di balik hipotesis amiloid. Peran proses lain dalam perjalanan penyakit, seperti peradangan, infeksi sebelumnya, atau penyakit autoimun, mendapat sedikit perhatian.
Tetap saja, kita tidak boleh membuang bayi bersama air mandinya. Masalahnya mungkin bukan pada hipotesis amiloid, tetapi pada obat spesifik yang sedang diuji. Mungkin peneliti belum menemukan obat yang tepat. Atau mungkin ini adalah obat yang tepat dan diberikan pada waktu yang salah; bisa jadi agar berhasil, pengobatan anti-amiloid perlu dimulai jauh sebelum gejala muncul.
Kemungkinan lain, pemilihan peserta uji coba belum ideal. Sampai sekitar satu dekade terakhir, Alzheimer tidak dapat didiagnosis secara pasti sampai setelah kematian. “Jika kita kembali dan melihat otopsi dari penelitian penyakit Alzheimer sebelumnya,” kata Natelson Love, “tidak semua orang dalam penelitian ini benar-benar menderita Alzheimer.” Hal itu tidak hanya dapat menjelaskan mengapa percobaan tertentu tidak berhasil, tetapi juga dapat memiliki efek hilir pada penelitian di masa mendatang. Jika para peneliti secara tidak sadar menguji kemungkinan pengobatan Alzheimer pada pasien yang tidak menderita Alzheimer, data tersebut akan cacat – dan penelitian selanjutnya yang memanfaatkannya juga bisa cacat.
Teknik baru memungkinkan untuk mendiagnosa Alzheimer sebelum kematian. Tes pencitraan seperti MRI dapat mengesampingkan alasan lain untuk kehilangan memori; pemindaian PET khusus dapat mendeteksi plak beta-amiloid dan protein tau. Cairan serebrospinal sekarang dapat diuji biomarker amiloid dan tau, dan meskipun belum tersedia secara luas, beberapa tes darah baru dapat mendeteksi keberadaan amiloid. Meskipun teknik ini tidak cukup untuk mendiagnosa penyakitnya saja, teknik ini membuatnya lebih mudah untuk memastikannya pada pasien yang masih hidup.
Kemacetan Lalu Lintas di Otak
Pendekatan baru untuk mempelajari plak amiloid juga dapat mengubah lintasan penelitian Alzheimer. Alih-alih hanya mencoba membersihkan otak dari plak dan kusut, para peneliti sekarang menyelidiki jalur biologis yang menciptakannya. Seperti yang dikatakan Scott Small, MD, direktur Pusat Penelitian Penyakit Alzheimer di Universitas Columbia, “Salah satu alasan munculnya rasa frustrasi seperti itu adalah karena kita belum sepenuhnya memahami apa yang secara fundamental rusak pada Alzheimer, apa yang salah secara fundamental. Jika Anda tidak tahu apa yang pada dasarnya rusak, Anda tidak dapat memperbaikinya.”
Meskipun Small mengatakan dia sangat menghormati hipotesis amiloid, dia setuju bahwa membersihkan plak, meski bermanfaat, hanya menghasilkan “perlambatan halus penurunan kognitif”. Jika Anda ingin memiliki dampak yang berarti pada penyakit, katanya, Anda perlu mengetahui sumber patologi yang sebenarnya dengan menangani biologi seluler penyakit tersebut. Dia dan rekan-rekannya mengejar pendekatan itu, mencari sumber masalah di tingkat sel dan mencoba menemukan apa yang terjadi di dalam neuron untuk menciptakan masalah antar neuron.
Small dan lainnya mencari sumber masalah di endosom, organel di dalam sel yang mengatur pergerakan protein. Protein dalam perjalanan keluar dari endosom diblokir, menciptakan apa yang disebut Small sebagai “kemacetan lalu lintas”, yang akhirnya mengarah pada penumpukan protein amiloid dan tau dan dengan demikian menjadi Alzheimer. Mereka sedang mengerjakan terapi yang akan menghilangkan endosom.
Sementara itu, berbagai pendekatan lain untuk masalah tersebut mendapatkan daya tarik. Laboratorium Weaver di Toronto sedang mengerjakan hipotesis bahwa penyakit Alzheimer adalah kelainan autoimun di otak. Hipotesisnya adalah bahwa amiloid bukanlah protein abnormal, tetapi komponen normal dari sistem kekebalan otak, yang dihasilkan sebagai respons terhadap infeksi bakteri. Masalahnya, seperti semua penyakit autoimun, adalah ada yang tidak beres dengan sistem kekebalan tubuh, menyebabkannya menyerang jaringan tubuh sendiri; dalam hal ini, amiloid membingungkan sel-sel otak yang sehat dengan bakteri menular dan menyerang sel-sel otak, bukan atau bersama dengan bakteri. Hasilnya tentu saja penyakit Alzheimer. Karena obat yang digunakan untuk mengobati penyakit autoimun di bagian tubuh lain tidak memiliki efek terapeutik di otak, Weaver dan rekannya sedang meneliti obat yang menargetkan jalur kekebalan khusus di otak.
Peneliti lain mencari kemungkinan hubungan antara infeksi dan peradangan yang terkait dengan Alzheimer. Kristen Funk, PhD, ahli neuroimunologi di University of North Carolina, Charlotte, mempelajari bagaimana respons inflamasi tubuh terhadap infeksi virus, seperti herpes simpleks dan ensefalitis virus, memengaruhi kognisi dan mungkin terkait dengan perkembangan Alzheimer.
Beberapa bukti menunjukkan bahwa Alzheimer bisa menjadi gangguan metabolisme, seperti diabetes tipe 2. Faktanya, beberapa peneliti menyebut Alzheimer sebagai “diabetes otak” atau “diabetes tipe 3”. Resistensi insulin di otak dapat menyebabkan peradangan dan stres oksidatif, dan akhirnya menjadi plak amiloid dan Alzheimer. Mendukung teori ini adalah temuan bahwa beberapa obat diabetes dapat mengurangi risiko Alzheimer.
Alzheimer membutuhkan waktu lama untuk berkembang. Kerusakan otak yang akhirnya menimbulkan penyakit bisa dimulai 20 atau bahkan 30 tahun sebelum kehilangan ingatan atau gejala lainnya. Di satu sisi, itu adalah penyebab harapan: jika kita hanya bisa mengetahui cara menghentikannya atau memperlambatnya, kita akan punya banyak waktu untuk melakukannya. Studi epidemiologis, studi yang melihat siapa yang terkena Alzheimer dan kapan, menawarkan beberapa petunjuk tentang pencegahan. Studi tersebut menunjukkan bahwa meskipun hasil akhirnya adalah plak amiloid di otak, penyakit ini sebenarnya bisa disebabkan oleh beberapa faktor sekaligus.
Meskipun faktor genetik memang berperan, beberapa faktor risiko tersebut dapat dimodifikasi: obesitas, diabetes, penyakit kardiovaskular, kolesterol tinggi, tekanan darah tinggi, gangguan pendengaran, dan depresi adalah beberapa faktor yang diketahui.
Karena lebih banyak bukti menunjukkan bahwa memodifikasi faktor risiko tersebut dapat mencegah – atau setidaknya mengurangi risiko – Alzheimer, banyak peneliti melihat apa yang mereka sebut pendekatan multimodal untuk pencegahan. Intervensi gaya hidup, seperti pola makan yang lebih baik dan lebih banyak olahraga, mengurangi risiko penyakit kardiovaskular dan diabetes. Obat-obatan yang ada yang mengontrol tekanan darah, kolesterol, dan gula darah, misalnya, menjadi bagian penting dari pendekatan pencegahan ini. Sesuatu yang sederhana seperti menyesuaikan pasien dengan alat bantu dengar atau mengatasi kesepian dan keterasingan mereka mungkin juga efektif.
Keindahan dari intervensi ini adalah sebagian besar berisiko rendah. Perawatan untuk faktor risiko Alzheimer telah digunakan secara konstan selama bertahun-tahun. Mereka cenderung relatif murah dan biasanya ditanggung oleh Medicare dan paket asuransi lainnya. Lecanemab, di sisi lain, diperkirakan menelan biaya lebih dari $25.000 per tahun.
“Siapa yang mampu membelinya?” tanya Weaver. “Apakah itu akan dibatasi untuk orang kaya di negara kaya? Pada akhirnya, saya berharap seseorang datang dengan agen yang hemat biaya untuk diproduksi, hemat biaya untuk didistribusikan, dan karena itu mungkin benar-benar berdampak global pada penyakit ini.
Sebagian besar peneliti setuju bahwa jawaban akhir kemungkinan akan melibatkan kombinasi pendekatan. “Saya pikir, seperti pada kanker, [Alzheimer’s treatment] pada akhirnya akan menjadi koktail yang akan meningkatkan ketahanan orang terhadap kerusakan sel saraf, serta menghilangkan beberapa hal yang memicunya,” kata Love.
Setiap harapan nyata untuk penyembuhan Alzheimer kemungkinan besar tidak bergantung pada satu hipotesis, tetapi dengan kesediaan para ilmuwan untuk mempertanyakan diri mereka sendiri, satu sama lain, dan asumsi mereka sebelumnya. Itu tidak berarti tahun-tahun yang dihabiskan dengan fokus laser pada amiloid telah terbuang sia-sia. Tetapi para peneliti setuju bahwa inilah saatnya untuk melihat lebih dekat tidak hanya pada paradigma amiloid, tetapi juga lebih jauh lagi, dengan harapan akhirnya membuat kemajuan melawan penyakit yang menghancurkan ini.