Mastositosis sistemik secara luas kurang terdiagnosis, dan lebih banyak ahli onkologi hematologi harus mencarinya. Seruan untuk bertindak ini dikeluarkan pada akhir tahun 2022 oleh Jason Gotlib, MD dari Stanford (Calif.) Cancer Institute, berbicara di Kongres Limfoma, Leukemia & Myeloma di New York.
Secara nasional, sekitar 1.000 orang dewasa didiagnosis dengan mastositosis sistemik setiap tahunnya. Penyakit langka ini adalah neoplasma myeloid dengan ekspresi fenotipik yang sangat bervariasi, di mana sel mast abnormal berkembang biak dan menyusup ke organ dan jaringan. Ini berayun secara luas dari bentuk yang tidak lanjut, terdiri dari penyakit lamban atau membara, hingga penyakit lanjut yang berkembang menjadi leukemia pada 6% kasus.
Lebih dari 80% mastositosis sistemik didorong oleh mutasi KIT D816V. Seiring dengan sejumlah mutasi KIT langka lainnya, KIT D816V mengaktifkan reseptor tirosin kinase KIT untuk memicu proliferasi sel mast.
Dr Gotlib tidak bisa dihubungi untuk wawancara. Namun, ada banyak alasan bagus untuk mengidentifikasi pasien dengan mastositosis sistemik, menurut Attilio Orazi, MD, profesor dan ketua departemen patologi di Texas Tech University, El Paso. Alasan utamanya adalah bahwa pasien mungkin berada dalam bahaya besar.
“Tingkat heterogenitasnya luar biasa. … Ada yang sangat malas [disease], yang sebenarnya bukan masalah besar. Dan kemudian Anda memiliki penyakit di mana Anda meninggal dalam 3 bulan,” kata Dr. Orazi. “Jadi, Anda menjalankan keseluruhan antara penyakit kulit yang lamban dan tidak bermasalah hingga neoplasma mirip leukemia yang sangat agresif dan sistemik.”
Sejak 2001, diagnosis mastositosis telah dipandu oleh Klasifikasi Tumor Organisasi Kesehatan Dunia, atau “Buku Biru”. Pada tahun 2022, Dr. Orazi bersama dengan 137 ahli senior lainnya, yang sebagian besar terlibat dalam Blue Book edisi sebelumnya, menerbitkan versi mereka sendiri: Klasifikasi Konsensus Internasional Neoplasma Myeloid dan Leukemia Akut (ICC 2022).
Pada bulan September 2021, kelompok spesialis ini mengadakan rapat komite penasehat virtual/tatap muka di University of Chicago untuk membuat dokumen tersebut. Salah satu faktor dalam keputusan mereka untuk melakukannya sendiri, kata Dr. Orazi, adalah bahwa WHO memutuskan untuk melanjutkan edisi kelima Buku Biru menggunakan kelompok editorial internalnya sendiri tanpa mengadakan komite penasehat, meskipun ada permintaan berulang kali untuk melakukannya.
ICC 2022 membagi mastositosis sistemik lanjut menjadi tiga subtipe: mastositosis sistemik agresif (ASM), mastositosis sistemik dengan neoplasma hematologi terkait (SM-AHN), dan leukemia sel mast (MCL). Kelangsungan hidup rata-rata adalah 3,5 tahun untuk pasien dengan ASM, 2 tahun untuk mereka dengan SM-AHN dan serendah 2 bulan untuk MCL.
Alasan utama kedua untuk meningkatkan kesadaran mastositosis di kalangan dokter, kata Dr. Orazi, adalah bahwa pasien yang jatuh melalui jaring cenderung rawat jalan, dan presentasi mereka bisa “sedikit membingungkan”.
Pasien dengan penyakit lamban relatif mudah dikenali, jelas Dr. Orazi. Demikian pula, pasien yang sangat sakit dengan SM-AHN atau MCL mudah dikenali oleh hem-oncs.
“Tetapi jika Anda melihat seorang pasien dalam pengaturan rawat jalan, di klinik Anda atau apa pun, dan Anda curiga, maka Anda perlu memutuskan [how] Anda akan menyelidiki pasien itu lebih lanjut,” katanya, Dr. Orazi mencatat langkah selanjutnya tidak selalu jelas, terutama untuk dokter praktik primer atau penyakit dalam yang mungkin tidak terbiasa dengan penyakit langka tersebut.
Survei praktik yang diterbitkan pada tahun 2022 oleh peneliti lain mendukung pernyataan Dr. Orazi. Studi ini menemukan bahwa dokter komunitas/praktik tunggal lebih kecil kemungkinannya untuk menguji mutasi KIT816V pada pasien mastositosis sistemik daripada dokter akademik/spesialis (58% vs. 80%; P = 0,004; n = 111). Dokter yang merawat pasien ini memperkirakan bahwa dibutuhkan rata-rata 8,5 bulan untuk pasien “tipikal” untuk menerima diagnosis sejak timbulnya gejala.
Penelitian tersebut dipimpin oleh Ruben Mesa, MD, direktur University of Texas Health, San Antonio, dan didanai oleh Blueprint Medicines, produsen avapritinib (Ayvakit), obat baru untuk penyakit tersebut.
Orazi mendesak dokter untuk memiliki tingkat kecurigaan yang tinggi untuk mastositosis pada pasien yang masuk ke klinik dengan kombinasi berikut: manifestasi kulit tipe urtikaria, terutama jika terus berlanjut hingga dewasa; riwayat reaksi yang tidak semestinya terhadap sengatan serangga; limpa besar pada pasien dengan riwayat pembilasan atau ruam kulit; diare kronis, terutama jika biopsi menunjukkan “terlalu banyak sel mast” di lamina propria usus kecil; dan positif untuk mutasi KIT816V.
Dr. Orazi menekankan bahwa sebagian besar pasien akan memiliki penyakit lamban, tetapi untuk beberapa pasien yang membutuhkan pengobatan segera, “perbedaan antara lamban dan agresif [disease] benar-benar sangat, sangat penting.”
Pasien dengan mastositosis sistemik lanjut sekarang dapat diobati secara efektif, setelah kedatangan midostaurin (Rydapt, Tauritmo) dan avapritinib.
Midostaurin, penghambat multikinase/KIT, telah disetujui oleh Food and Drug Administration pada tahun 2017 untuk pengobatan mastositosis sistemik tingkat lanjut (ASM, SM-AHN, dan MCL). Avapritinib, penghambat kinase selektif dari KIT816V dan alfa reseptor faktor pertumbuhan turunan platelet serta beberapa mutan KIT ekson 11, 11/17 dan 17, memperoleh indikasi yang sama pada Juni 2021.
Seperti halnya semua penyakit langka, sulit untuk mendapatkan angka akurat tentang berapa banyak pasien yang terkena mastositosis sistemik. Studi berbasis populasi pertama dari gangguan tersebut, dipresentasikan pada pertemuan tahunan American Society of Hematology 2018, menggunakan database Pengawasan, Epidemiologi, dan Hasil Akhir dari tahun 2000 hingga 2014 untuk memperkirakan kejadian pada 0,046 per 10.000, yang berarti 1.050 kasus baru. kasus dewasa per tahun. Data penelitian belum pernah dipublikasikan secara lengkap.
Berapa banyak dari kasus ini yang merupakan penyakit lanjut? Tidak ada data AS tetapi mengekstrapolasi dari penelitian registri Denmark yang menemukan 82% kasus mastositosis sistemik menjadi penyakit lamban, kejadian mastositosis sistemik lanjut di Amerika Serikat bisa serendah 200 orang dewasa per tahun.
Informasi ini, pada gilirannya, menunjukkan bahwa mengidentifikasi lebih banyak pasien dengan penyakit lanjut tidak hanya akan menguntungkan pasien tersebut tetapi juga akan bermanfaat bagi peneliti uji klinis yang mencari jarum di tumpukan jerami.
Secara nasional, lima uji klinis merekrut individu dengan mastositosis sistemik lanjut, secara kolektif mencari 352 pasien di Amerika Serikat. Dua studi fokus pada aktivasi sel mast (NCT0544944) dan mastositosis kulit (NCT04846348). Dua uji coba dalam berbagai keganasan hematologi sedang menguji antibodi bispesifik flotetuzumab dan MGD024 (keduanya dari Macrogenics; NCT04681105, NCT05362773).
Apex, studi fase 2 tentang inhibitor tirosin-kinase bezuclastinib (harapan Cogent), secara khusus berfokus pada penyakit lanjut. Dr. Gotlib dan rekan penyelidik menargetkan 140 peserta.
Sebagai seorang ahli patologi, Dr. Orazi mengatakan dia menemukan mastositosis menarik karena dia percaya dia memiliki “peran yang benar-benar berguna,” kontras dengan beberapa penyakit hematologi lainnya di mana profil molekul mengatur.
“Patologi memainkan peran utama di sini,” jelasnya, “karena Anda harus mengkorelasikan apa yang Anda lihat di mikroskop dengan gambaran klinis lengkap, tes laboratorium terpilih seperti CBC dan triptase serum, dan hasil molekuler. Anda sering membutuhkan integrasi melalui ahli patologi untuk menyatukan semua bagian.
“Lebih mudah diobati setelah Anda tahu persis penyakit apa yang Anda hadapi dan apakah itu subtipe yang agresif atau lamban,” Dr. Orazi menyimpulkan.
Dr. Orazi mengungkapkan tidak ada konflik kepentingan. Dr. Gotlib telah mengungkapkan hubungan dengan Blueprint Medicines, Deciphera, Incyte, dan Kartos Therapeutics, dan telah memimpin komite untuk studi EXPLORER dan PATHFINDER Blueprint Medicine, Komite Pengarah Studi Deciphera untuk ripretinib di AdvSM, dan Komite Peninjau Respon Pusat untuk studi fase 2 dari bezuclastinib di AdvSM.
Artikel ini awalnya muncul di MDedge.com, bagian dari Medscape Professional Network.