PARIS — Dua inhibitor tirosin kinase (TKI) yang digunakan dalam pengobatan leukemia myeloid kronis (CML) — nilotinib (Tasigna) dan ponatinib (Iclusig) — dapat menyebabkan penyakit arteri aterosklerotik. Efek samping umum ini, yang bahkan terlihat pada pasien tanpa faktor risiko kardiovaskular, tidak diperhatikan dalam uji klinis. Lantas, apa yang bisa dilakukan untuk mencegahnya?
Kardiolog Gabrielle Sarlon, MD, PhD, seorang profesor di Rumah Sakit Universitas Marseille, Marseille, Prancis, memberikan rekomendasinya pada European Days of the French Society of Cardiology Conference (JESFC 2023).
Dalam literatur, kami menemukan banyak hipotesis yang berusaha menjelaskan mengapa obat ini menyebabkan pembentukan plak atheromatous. Temuan dari satu penelitian di Prancis membuat Sarlon menyatakan, “Saya sangat yakin bahwa, pada beberapa pasien, perawatan ini membuat kolesterol LDL naik.” Ini akan menjadi penyebab utama penyakit arteri koroner dan perifer yang terlihat.
Oleh karena itu, “LDL-C harus mulai dipantau saat terapi dimulai, dan statin mungkin harus diresepkan,” katanya.
Penyakit Arteri
Dengan membawa peningkatan yang nyata dalam peluang hidup pasien, TKI “telah merevolusi pengelolaan leukemia myeloid kronis,” tambah Sarlon. Tetapi perawatan ini memiliki efek samping. Yang paling umum adalah tekanan darah tinggi, “efek yang membuktikan kemanjuran terapi yang ditargetkan dan harus segera diobati” dengan antihipertensi.
Diketahui bahwa terapi yang ditargetkan menyebabkan peningkatan tekanan darah. Namun, yang tidak terduga adalah toksisitas vaskular yang terlihat pada TKI generasi terbaru. “Ini adalah toksisitas nyata yang perlu kita ketahui, deteksi, dan kelola,” kata Sarlon.
Prevalensi penyakit arteri yang disebabkan oleh nilotinib, TKI generasi kedua, bisa setinggi 10%. Studi pusat tunggal menunjukkan angka yang jauh lebih tinggi. Dalam sebuah penelitian kecil yang Sarlon dan timnya lakukan di Rumah Sakit Universitas Marseille, cedera arteri tipe aterosklerotik diamati pada lebih dari 30% pasien yang diobati dengan nilotinib.
Sarlon mencatat bahwa tanda-tanda toksisitas arteri yang terjadi dengan pengobatan ini belum muncul dalam uji klinis. Pengamatan penggunaan nilotinib di kehidupan nyata membuat tim Prancis dan Jerman membunyikan alarm: mereka memperhatikan bahwa beberapa pasien yang dirawat karena CML telah mengembangkan klaudikasio dan berkembang menjadi iskemia tungkai kritis pada ekstremitas bawah.
Faktor Risiko Terungkap
Analisis retrospektif pertama untuk mengeksplorasi risiko ini dilakukan oleh tim Jerman. Mereka termasuk 179 pasien yang menerima nilotinib dan menemukan bahwa 11 (6,2%) mengembangkan penyakit arteri perifer ekstremitas bawah (PAD) yang parah dan sebelumnya tidak diketahui yang memerlukan terapi invasif. Waktu rata-rata dari inisiasi nilotinib hingga kejadian PAD pertama adalah 105,1 minggu (kisaran = 16-212 minggu).
Berikut ini telah muncul sebagai faktor risiko utama untuk PAD yang diinduksi nilotinib: adanya faktor risiko kardiovaskular, usia lebih tua dari 60 tahun, dan durasi paparan nilotinib yang lama. Beberapa faktor ini dikonfirmasi dalam penelitian terbaru yang dilakukan di Rumah Sakit Universitas Marseille yang melibatkan pasien yang diobati dengan nilotinib. Menurut penelitian lain, tampaknya ada korelasi antara risiko ini dan dosis yang diberikan.
Dalam kasus ponatinib, efek sampingnya bahkan lebih umum – sedemikian rupa sehingga, beberapa bulan setelah TKI generasi ketiga ini disahkan, sebuah peringatan dikeluarkan tentang penggunaannya. Sebuah studi tindak lanjut jangka panjang melaporkan prevalensi kejadian kardiovaskular sebesar 28%, sementara penyakit arteri diamati pada 20% kasus setelah 1-2 tahun menjalani pengobatan.
Dalam hal patofisiologi, studi Rumah Sakit Universitas Marseille menemukan bahwa cedera arteri dikaitkan dengan stenosis lebih dari 50% di hampir separuh kasus. “Plak atheromatous ditemukan di tempat yang biasanya,” dengan bola karotid menjadi wilayah yang paling terlibat, menurut para peneliti. Tapi mereka juga ditemukan di arteri lain — femoralis, tulang belakang, bahkan ginjal — “kadang-kadang pada pasien tanpa faktor risiko kardiovaskular.”
Salah satu ciri khas yang perlu diingat adalah bahwa “plak atheromatous yang kaya lipid tampak sangat gelap pada pencitraan” dan karenanya dapat luput dari perhatian selama USG Doppler. Dan, Sarlon menambahkan, “yang mengejutkan, penebalan dapat meluas ke arteri karotis eksternal.”
Indeks Ankle-Brachial
Diterbitkan tahun lalu, Pedoman Perhimpunan Kardiologi Eropa (ESC) pertama tentang Kardio-Onkologi menyajikan penilaian risiko dasar spesifik dan rekomendasi pemantauan mengenai pasien yang diobati dengan nilotinib dan ponatinib. Seseorang menyarankan agar penilaian risiko kardiovaskular dilakukan setiap 3 bulan selama tahun pertama dan setiap 6-12 bulan sesudahnya. Penilaian ini akan mencakup item seperti EKG, pengukuran tekanan darah, dan tes profil lipid.
Selain itu, disarankan agar setiap 6 bulan, dilakukan tes indeks pergelangan kaki-brakialis untuk memeriksa PAD. Di Rumah Sakit Universitas Marseille, USG Doppler juga dilakukan pada setiap pertemuan lanjutan untuk mencari plak arteri, “bahkan untuk pasien dengan risiko rendah penyakit kardiovaskular,” kata Sarlon. “Tampaknya, di atas segalanya, sangat penting bahwa ahli hematologi memesan tes LDL-C dan, jika perlu, mempertimbangkan terapi statin,” sambil tetap mengingat bahwa “tingkat target LDL-C adalah 1 gram per liter.”
Artikel ini diterjemahkan dari Medscape edisi Prancis.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, dan LinkedIn