Sebuah studi asosiasi genome-wide (GWAS) tentang pikiran dan perilaku bunuh diri (SITB) telah mengidentifikasi lokus risiko lintas-keturunan yang signifikan.
Temuan ini memberikan bukti lebih lanjut tentang dasar genetik untuk SITB.
Dr Allison Ashley-Koch
“Sangat penting bagi kami untuk terus mempelajari faktor risiko genetik untuk perilaku bunuh diri sehingga kami dapat benar-benar memahami biologi dan mengembangkan pengobatan yang lebih baik,” peneliti studi Allison E. Ashley-Koch, PhD, profesor di Departemen Kedokteran di Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, kepada Medscape Medical News.
Temuan ini dipublikasikan secara online 14 Desember di JAMA Psychiatry.
Heritabilitas SITB
Bunuh diri adalah penyebab utama kematian, terutama di kalangan individu berusia 15-29 tahun. Sedangkan tingkat global bunuh diri telah menurun sebesar 36% dalam 20 tahun terakhir, tingkat di Amerika Serikat telah meningkat sebesar 35%, dengan kenaikan terbesar pada veteran militer.
Studi kembar menunjukkan heritabilitas untuk SITB adalah antara 30% dan 55%, tetapi dasar genetik molekuler SITB tetap sulit dipahami.
Untuk mengatasi kesenjangan penelitian ini, para penyelidik melakukan penelitian terhadap 633.778 veteran militer AS dari kelompok Program Sejuta Veteran (MVP). Dari jumlah tersebut, 71% keturunan Eropa, 19% keturunan Afrika, 8% keturunan Hispanik, dan 1% keturunan Asia. Hanya di bawah 10% dari sampel adalah perempuan.
Peserta penelitian menyumbangkan sampel darah dan setuju untuk menghubungkan informasi genetik mereka dengan data catatan kesehatan elektronik mereka.
Dari kode diagnostik dan sumber lain, peneliti mengidentifikasi 121.211 individu dengan SITB. Mereka mengklasifikasikan peserta tanpa riwayat ide bunuh diri, usaha bunuh diri, atau kematian bunuh diri yang terdokumentasi sebagai kontrol.
Tingkat SITB berbeda secara signifikan berdasarkan keturunan – 25% pada mereka dengan keturunan Afrika atau Hispanik, 21% pada mereka dengan keturunan Asia, dan 16,8% pada mereka dengan keturunan Eropa. Tarif juga berbeda berdasarkan usia dan jenis kelamin; mereka dengan SITB lebih muda dan lebih cenderung perempuan.
Selain usia dan jenis kelamin, kovariat termasuk “komponen utama genetik”, yang menurut Ashley-Koch bertanggung jawab untuk menggabungkan data individu dengan latar belakang etnis/ras yang berbeda.
Melalui meta-analisis, para peneliti mengidentifikasi tujuh lokus risiko lintas-keturunan yang luas dan signifikan.
Untuk mengevaluasi apakah temuan tersebut dapat direplikasi, para peneliti menggunakan Konsorsium Genetika Bunuh Diri Internasional (ISGC), sebuah konsorsium sipil internasional yang terdiri dari sekitar 550.000 individu yang sebagian besar keturunan Eropa.
Analisis menunjukkan lokus risiko lintas-keturunan yang direplikasi teratas adalah rs6557168, varian nukleotida tunggal (SNV) intronik dalam gen ESR1 yang mengkodekan reseptor estrogen. Pekerjaan sebelumnya mengidentifikasi ESR1 sebagai gen penggerak genetik penyebab untuk perkembangan gangguan stres pascatrauma (PTSD) dan depresi, keduanya merupakan faktor risiko SITB di kalangan veteran.
Lokus lintas keturunan terkuat kedua yang direplikasi adalah rs12808482, varian intronik dalam gen DRD2, yang mengkodekan subtipe reseptor dopamin D2. Para penulis mencatat DRD2 sangat diekspresikan dalam jaringan otak dan telah dikaitkan dengan banyak fenotipe kejiwaan.
Penelitian menunjukkan DRD2 dikaitkan dengan faktor risiko lain untuk SITB, seperti skizofrenia, gangguan mood, dan attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), tetapi DRD2 juga dapat berkontribusi pada risiko bunuh diri secara langsung. Para penulis mencatat itu sangat diekspresikan dalam korteks prefrontal, nukleus accumbens, substantia nigra, dan hippocampus.
Gen Kandidat Luar Biasa
Studi ini mengungkapkan asosiasi GWS lintas-keturunan untuk rs10671545, varian di DCC, yang “juga merupakan kandidat gen yang luar biasa,” tulis para peneliti.
Mereka mencatat itu diekspresikan dalam jaringan otak, terlibat dalam plastisitas sinaptik, panduan akson, dan entrainment sirkadian, dan telah dikaitkan dengan beberapa fenotipe psikiatri.
Para peneliti juga menemukan apa yang mereka sebut asosiasi GWS lintas nenek moyang yang “menarik” untuk gen TRAF3, yang mengatur produksi interferon tipe-1. Banyak pasien yang menerima terapi interferon mengembangkan gangguan depresi mayor dan keinginan bunuh diri.
TRAF3 juga dikaitkan dengan perilaku antisosial, penggunaan zat, dan ADHD. Lithium — pengobatan standar emas untuk gangguan bipolar yang mengurangi risiko bunuh diri — memodulasi ekspresi TRAF3.
Ashley-Koch mencatat replikasi lokus ini (ESR1, DRD2, TRAF3, dan DCC) berada di populasi yang sebagian besar warga sipil kulit putih. “Hal ini menunjukkan kepada kita bahwa setidaknya beberapa risiko untuk pikiran dan perilaku bunuh diri memang melintasi nenek moyang dan juga melintasi populasi militer dan sipil.”
“Menarik” bahwa keempat gen yang menjadi fokus penelitian sebelumnya telah terlibat dalam gangguan kejiwaan lainnya, kata Ashley-Koch. “Apa yang memberi kami sedikit lebih percaya diri, di atas dan di luar replikasi, adalah bahwa gen-gen ini entah bagaimana penting untuk gangguan kejiwaan, dan bukan gangguan kejiwaan apa pun, tetapi yang juga terkait dengan perilaku bunuh diri berisiko tinggi, seperti depresi. , PTSD, skizofrenia, dan ADHD.”
Temuan ini tidak akan berdampak langsung pada praktik klinis, kata Ashley-Koch.
“Kita perlu mengambil langkah selanjutnya, yaitu mencoba memahami bagaimana faktor genetik ini dapat memengaruhi risiko dan apa lagi yang terjadi secara biologis untuk meningkatkan risiko itu. Setelah kita melakukannya, mudah-mudahan kita dapat mengembangkan beberapa pengobatan baru,” tambahnya. .
Riset yang “Berharga dan Mulia”.
Mengomentari Berita Medis Medscape, Elspeth Cameron Ritchie, MD, Kepala Psikiatri di Medstar Washington Hospital Center, Washington, DC, mengatakan penelitian genetik semacam ini “berharga dan mulia.”
Para peneliti telah lama tertarik pada faktor risiko bunuh diri di kalangan personel militer dan veteran, kata Ritchie. Bukti sampai saat ini menunjukkan bahwa menjadi laki-laki muda merupakan faktor risiko seperti perasaan dikucilkan atau tidak cocok dengan unit tersebut, dan kecanduan narkoba atau alkohol.
Ritchie mencatat gangguan kejiwaan lainnya, termasuk skizofrenia, depresi, dan gangguan bipolar, setidaknya sebagian diwariskan.
Dia mencatat temuan penelitian tidak boleh digunakan untuk mendiskriminasi mereka yang mungkin memiliki lokus genetik yang teridentifikasi tanpa bukti yang lebih jelas tentang dampaknya.
“Jika kita dapat mengidentifikasi gen ini, apakah kita akan mulai menyaring semua orang yang bergabung dengan militer untuk melihat apakah mereka memiliki gen ini, dan bagaimana pengaruhnya terhadap kemampuan merekrut atau mempertahankan personel?”
Dia setuju pekerjaan tambahan diperlukan untuk menentukan apakah dan bagaimana membawa gen ini dapat berdampak pada perawatan klinis.
Selain itu, ia menunjukkan bahwa perilaku tidak hanya dipengaruhi oleh beban genetik tetapi juga oleh lingkungan. “Studi ini mungkin menunjukkan dampak beban genetik sedikit lebih jelas; saat ini, kita cenderung melihat faktor lingkungan.”
Studi ini didukung oleh penghargaan dari layanan Penelitian dan Pengembangan Ilmu Klinis (CSR&D) dari Kantor Penelitian dan Pengembangan Administrasi Kesehatan Veteran. Pekerjaan itu juga didukung sebagian oleh program gabungan US Department of Veterans Affairs dan US Department of Energy MVP CHAMPION.
Ashley-Koch melaporkan hibah dari Administrasi Veteran selama pelaksanaan penelitian. Beberapa rekan penulis lainnya melaporkan hubungan dengan industri, organisasi nirlaba, dan lembaga pemerintah. Daftar lengkap dapat ditemukan dengan artikel aslinya. Ritchie melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
Psikiatri JAMA. Diterbitkan online 14 Desember 2022. Abstrak
Untuk berita Psikiatri Medscape lainnya, bergabunglah dengan kami di Twitter dan Facebook