Kombinasi dua obat telah menunjukkan hasil yang menjanjikan, termasuk penurunan gangguan kognitif pada pasien yang mengalami stroke lacunar, dan dipandang sebagai pendekatan terapi baru untuk pasien dengan penyakit pembuluh darah otak kecil.
Obat – isosorbide mononitrate dan cilostazol – menstabilkan fungsi endotel, yang merupakan target terapi baru untuk pasien stroke penyakit pembuluh darah kecil.
Studi fase 2 LACI-2, mengevaluasi obat ini secara individual dan dalam kombinasi pada pasien dengan stroke lacunar, menunjukkan tren yang menjanjikan terhadap pengurangan stroke berulang, gangguan kognitif, dan ketergantungan, beberapa di antaranya menjadi signifikan ketika obat diberikan bersamaan. Ada juga beberapa saran dampak positif pada suasana hati dan kualitas hidup.
“Isosorbide mononitrate dikaitkan dengan pengurangan stroke berulang, kecenderungan pengurangan ketergantungan dan penurunan gangguan kognitif, dan cilostazol juga tampaknya mengurangi ketergantungan,” peneliti studi Joanna M. Wardlaw, MD, profesor neuroimaging terapan di Edinburgh Universitas, Edinburgh, Inggris melaporkan.
“Ketika digunakan bersama-sama, mereka tampaknya memiliki lebih banyak manfaat daripada kedua obat itu sendiri. Jadi ini adalah bukti awal yang bagus bahwa obat-obatan tersebut bekerja sama dengan cara yang positif,” komentarnya kepada theheart.org | Kardiologi Medscape.
Tetapi dia memperingatkan bahwa manfaat potensial ini perlu dikonfirmasi dalam uji coba fase 3 yang lebih besar.
Studi LACI-2 dipresentasikan pada 9 Februari di International Stroke Conference (ISC) 2023 di Dallas oleh Wardlaw dan co-investigator Philip Bath, DSc, profesor kedokteran di University of Nottingham, Nottingham, UK.
Mereka berdua menyoroti efek yang terlihat pada gangguan kognitif.
“Kami melihat penurunan yang signifikan dalam jumlah pasien dengan gangguan kognitif dengan dua obat bersama dalam studi fase 2 ini,” kata Wardlaw. “Ini sangat menggembirakan karena tidak ada penelitian sebelumnya yang menemukan obat apa pun yang secara positif memengaruhi gangguan kognitif pada stroke penyakit pembuluh darah kecil. Kami dengan hati-hati berharap obat ini mungkin memiliki implikasi yang lebih luas untuk jenis penyakit pembuluh darah kecil lainnya juga.”
Bath menambahkan: “Hasil pada gangguan kognitif sangat penting. Banyak pasien menilai gangguan kognitif sebagai salah satu hasil stroke yang paling ditakuti bahkan jika mereka juga memiliki cacat fisik yang cukup signifikan. Orang tidak ingin kehilangan ingatan dan pemikiran mereka. kemampuan.”
“Hasil LACI-2 juga menimbulkan pertanyaan menarik tentang apakah obat ini akan bermanfaat untuk jenis penyakit pembuluh darah kecil lainnya yang tidak muncul sebagai stroke, tetapi mungkin bermanifestasi sebagai sakit kepala atau gangguan memori,” catatnya.
“Hasil yang Sangat Menarik”
Pakar luar sangat antusias dengan hasil awal ini.
Dalam presentasi sorotan ISC, ketua program Tudor Jovin, MD, Cooper Neurological Institute, Cherry Hill, New Jersey, mengatakan: “Sangat menyegarkan akhirnya melihat beberapa sinyal positif dalam penelitian pada stroke pembuluh darah kecil. Ini adalah area di mana kita belum’ sudah lama tidak punya jawaban.”
Dia menggambarkan penurunan gangguan kognitif yang terlihat dalam penelitian ini sebagai “sangat menarik dan sangat penting.”
“Saya pikir kita telah meremehkan beban gangguan kognitif pada stroke, dan beban gangguan kognitif vaskular pada masyarakat secara umum. Ini adalah pendekatan yang sangat menjanjikan yang pasti layak untuk diselidiki lebih menyeluruh dalam uji coba yang lebih besar.”
Mengomentari untuk theheart.org | Medscape Cardiology, Mitchell Elkind, MD, profesor neurologi dan epidemiologi di Columbia University Irving Medical Center, New York City, mengatakan penelitian ini “memberikan bukti yang mengarahkan kita setidaknya ke dua arah penting.”
“Pertama, ini menunjukkan bahwa disfungsi endotel, atau masalah dengan lapisan pembuluh darah, mungkin menjadi kontributor penting penyakit pembuluh darah kecil dan penurunan kognitif yang sering menyertainya. Ini adalah mekanisme aksi baru dan berbeda dari pembekuan darah. tekanan darah, dan target pengobatan konvensional lainnya,” kata Elkind.
“Kedua, dan lebih umum, ini menunjukkan bahwa uji coba stroke, khususnya dalam subtipe penyakit pembuluh darah kecil, dapat dan harus mengeksplorasi tidak hanya insiden kejadian akut berulang tetapi juga penurunan stabil yang terjadi setelah stroke. Penurunan kognitif pasca stroke adalah bidang penelitian stroke yang relatif baru.”
Wardlaw mencatat bahwa lacunar stroke adalah jenis stroke iskemik yang umum, tetapi telah diabaikan dalam penelitian. Hal ini diasumsikan disebabkan oleh aterosklerosis pada pembuluh darah kecil, tetapi sekarang ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa ini adalah akibat dari masalah pada endotelium pembuluh darah kecil.
“Kami mencari obat potensial yang menargetkan disfungsi endotel. Kedua obat yang kami uji sudah digunakan secara luas — isosorbide mononitrate untuk pengobatan penyakit arteri koroner dan angina, dan cilostazol terutama di Asia untuk pencegahan stroke,” katanya.
LACI-2 terutama merupakan studi kelayakan yang melihat apakah mungkin untuk merekrut cukup banyak pasien yang mengalami stroke lacunar dan akan meminum obat, secara individu atau dalam kombinasi, hingga satu tahun. Hasil diselidiki atas dasar eksplorasi.
Studi tersebut melibatkan 363 pasien yang mengalami stroke lacunar dari 26 pusat stroke di seluruh Inggris. Mereka secara acak ditugaskan ke salah satu dari empat kelompok perlakuan selama 1 tahun:
Pasien menyelesaikan survei telepon pada 6 dan 12 bulan untuk menilai status kesehatan, termasuk stroke berulang, infark miokard (MI), tes kognitif, gejala, survei kualitas hidup, dan mereka juga menjalani pencitraan otak pada 12 bulan.
Hasil penelitian menunjukkan 98% pasien masih menggunakan obat studi mereka pada 1 tahun dan obat tampaknya aman di atas perawatan biasa dengan sedikit kematian atau perdarahan dalam studi.
Hasil komposit termasuk stroke berulang, MI, gangguan kognitif, ketergantungan (mRS >2) dan kematian berkurang sebesar 20% pada kelompok isosorbid mononitrat saja (rasio hazard yang disesuaikan [HR] 0,80; CI 95%, 0,59 – 1,09).
Titik akhir komposit berkurang sebesar 23% pada kelompok cilostazol (HR 0,77; 95% CI 0,57 – 1,05) dan sebesar 42% pada kelompok kombinasi (HR 0,58, 95% CI, 0,36 – 0,92) dibandingkan dengan mereka yang tidak menggunakan obat apa pun.
Isosorbide mononitrate saja menunjukkan kecenderungan pengurangan stroke berulang, gangguan kognitif dan ketergantungan, sedangkan cilostazol saja mengurangi ketergantungan dengan kecenderungan pengurangan gangguan kognitif. Ketika digunakan bersama-sama, obat-obatan tersebut menunjukkan penurunan besar pada gangguan kognitif (HR 0,44; 95% CI, 0,19 – 0,99) dan ketergantungan (HR 0,14; 95% CI, 0,03 – 0,59).
Selama sesi sorotan, Jovin berkomentar: “Jelas bahwa para penyelidik telah banyak memikirkan desain uji coba ini. Agaknya karena skor komposit mereka mampu meningkatkan kekuatan. Kami terbiasa dengan uji coba yang membutuhkan ribuan pasien tetapi di sini kita dapat melihat hasil yang signifikan, meskipun eksplorasi, hanya dengan beberapa ratus pasien.”
Bath menekankan bahwa ini hanya studi fase 2. “Kami sekarang perlu melihat apakah kami dapat mengkonfirmasi hasil ini dalam studi fase 3 yang lebih besar.” Studi itu, LACI-3, direncanakan akan dimulai akhir tahun ini.
Bath juga menyarankan bahwa akan menarik untuk menyelidiki apakah obat ini akan bekerja pada stroke iskemik jenis lain seperti yang disebabkan oleh penyakit arteri besar atau stroke kardioemboli, serta bentuk lain dari penyakit pembuluh darah kecil seperti pasien dengan gangguan kognitif vaskular.
“Ada banyak bidang yang harus diselidiki di masa depan. Mungkin dalam beberapa tahun ke depan obat ini dapat menjadi standar perawatan di berbagai bentuk penyakit pembuluh darah kecil,” katanya.
Wardlaw mencatat bahwa stroke lacunar umumnya stroke cukup ringan, yang bisa menjadi salah satu alasan mengapa mereka belum menjadi target banyak penelitian hingga saat ini.
Tetapi Bath menambahkan: “Meskipun mereka dapat diberi label sebagai stroke ringan pada skala NIHSS, pasien masih dapat terkena dampak yang sangat parah. Sekitar setengah dari pasien dengan stroke lacunar mengalami gangguan kognitif dan akhirnya demensia – yang tentunya tidak ringan.”
Studi ini didanai terutama oleh British Heart Foundation, dengan dukungan dari UK Alzheimer’s Society, UK Dementia Research Institute, Stroke Association, Fondation Leducq, NHS Research Scotland, dan UK National Institutes of Health Research Clinical Research Networks. Bath adalah penasihat CoMind, DiaMedica, Phagenesis, dan Roche. Wardlaw melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
International Stroke Conference (ISC) 2023: Presentasi LB4 dan LB12. Disajikan 9 Februari 2023.
Lebih lanjut dari theheart.org | Medscape Cardiology, ikuti kami di Twitter dan Facebook