Catatan editor: Temukan berita dan panduan COVID-19 terbaru di Pusat Sumber Daya Coronavirus Medscape.
Inhibitor PCSK9 mungkin paling dikenal karena efek penurun LDL yang kuat tetapi kurang dihargai sebagai agen anti-inflamasi dengan potensi di luar kesehatan jantung.
Dalam uji coba percontohan kecil, misalnya, pasien yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19 parah yang menerima suntikan tunggal inhibitor PCSK9 menjadi lebih jarang sakit dan lebih mungkin bertahan hidup dibandingkan mereka yang diberi plasebo. Risiko kematian atau intubasi 30 hari mereka turun secara signifikan, begitu pula tingkat sitokin interleukin 6 (IL-6) inflamasi mereka.
Memang, peningkatan kelangsungan hidup pada kelompok penghambat PCSK9 adalah yang terbesar di antara pasien dengan konsentrasi awal IL-6 yang lebih tinggi. Meskipun uji coba tersebut tidak didukung untuk hasil klinis, itu menunjukkan kemanjuran obat pada COVID-19 melacak dengan intensitas peradangan, mengusulkan sebuah laporan yang diterbitkan 16 Januari di Journal of American College of Cardiology.
Oleh karena itu, “penghambatan PCSK9 dapat mewakili jalur terapi baru selain pendekatan terapi yang saat ini direkomendasikan untuk COVID-19 yang parah,” penulis menyimpulkan, dipimpin oleh Eliano P. Navarese, MD, PhD, Universitas Nicolaus Copernicus, Bydgoszcz, Polandia.
Inhibitor PCSK9 sebagai Anti Inflamasi
Meskipun penelitian ini kecil dan hanya menghasilkan hipotesis, bahwa hasil untuk pasien yang dirawat secara aktif sebanding dengan tingkat IL-6 awal “sangat menunjukkan bahwa penghambatan PCSK9 dapat secara langsung memodulasi peradangan pada COVID-19,” kata editorial yang menyertai laporan tersebut.
Studi ini menambah “persenjataan klinis kami melawan COVID-19,” dan kemungkinan menyoroti “mekanisme yang melaluinya penghambatan PCSK9 secara ganda memodulasi metabolisme dan peradangan lipoprotein,” tulis Sascha N. Goonewardena, MD, University of Michigan, Ann Arbor, dan Robert S. Rosenson, MD, Fakultas Kedokteran Icahn di Gunung Sinai, Kota New York.
Hasilnya konsisten dengan bukti sebelumnya bahwa obat anti-inflamasi setidaknya sebagian karena gangguannya pada jalur inflamasi yang dipicu oleh PCSK9 dan dimediasi oleh IL-6, seperti yang dijelaskan oleh Navarese dan rekannya.
Memang, mereka menulis, penghambat PCSK9 dapat meningkatkan hasil COVID sebagian besar melalui mekanisme yang tidak terkait dengan ekspresi reseptor LDL, “termasuk penghambatan langsung peradangan yang dipicu PCSK9.”
Jika benar, penulis mengamati, itu mungkin menjelaskan “mengapa temuan positif dari penelitian ini belum diamati secara konsisten dalam uji coba yang melibatkan agen penurun lipid lainnya, seperti statin.” Obat-obatan tersebut terkenal dapat menurunkan kadar biomarker inflamasi C-reactive protein (CRP).
Pada pasien dengan penyakit koroner stabil, di mana peradangan biasanya dilacak dengan mengukur CRP, “penghambat PCSK9 belum terbukti memiliki efek anti-inflamasi,” Rosenson menjelaskan lebih lanjut untuk theheart.org | Kardiologi Medscape.
Tetapi pasien studi saat ini dengan COVID-19 akut dan parah, “penghinaan peradangan yang mendalam” dengan peningkatan regulasi IL-6, adalah “populasi yang baik” untuk mengevaluasi potensi efek anti-inflamasi obat, kata Rosenson dalam sebuah wawancara. Hasilnya “cukup menarik tetapi membutuhkan pembuktian dalam uji coba yang lebih besar.”
Injeksi Tunggal
Uji coba IMPACT-SIRIO 5 melibatkan 60 orang dewasa yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19 parah dan peningkatan IL-6 di empat pusat di Polandia. Pasien dengan infeksi aktif lain yang diketahui dikeluarkan.
Mereka secara acak diberi double-blind untuk menerima suntikan evolocumab (Repatha) 140 mg atau plasebo. Kedua kelompok serupa dalam hal demografi, indeks massa tubuh, waktu sejak timbulnya gejala, dan perawatan untuk mengelola COVID-19 dan komplikasinya.
Tingkat kematian atau kebutuhan intubasi pada 30 hari, titik akhir primer, adalah 23,3% pada kelompok penghambat PCSK9 dan 53,3% untuk kontrol, perbedaan risiko 30% (95% CI –53,4% hingga –6,6%). Jangka waktu rata-rata terapi oksigen berbeda secara signifikan pada masing-masing 13 hari dan 20 hari, kata laporan tersebut.
Level serum IL-6 turun lebih jauh selama 30 hari pada kelompok penghambat PCSK9 (–56% vs –21% di antara kontrol). Penurunan lebih dari 90% terlihat pada 60% pasien dalam kelompok penghambat PCSK9 dan pada 27% dari kontrol.
Rata-rata rawat inap di rumah sakit lebih pendek bagi mereka yang mendapatkan penghambat PCSK9 dibandingkan dengan plasebo, 16 hari vs 22 hari, dan mortalitas 30 hari mereka secara numerik lebih rendah, 16% vs 33,3%.
Tingkat IL-6 dasar pasien di atas median, laporan menyatakan, memiliki kematian yang lebih rendah pada penghambat PCSK9 vs plasebo: perbedaan risiko –37,5% (95% CI –68,2% hingga –6,70%).
Percobaan yang lebih besar untuk menguatkan hasil ini berpotensi memasukkan pasien serupa yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19 dengan bukti yang dapat direproduksi dari badai sitokin yang sedang berlangsung, seperti peningkatan kadar IL-6, yang akan ditugaskan ke penghambat PCSK9 atau plasebo, saran Rosenson.
Meskipun titik akhir utama saat ini yang menggabungkan kematian dan intubasi adalah “masuk akal” untuk uji coba percontohan kecil, katanya, jika para peneliti memulai studi yang lebih besar, “mereka akan ingin melihat peristiwa itu secara terpisah.”
Navarese mengungkapkan menerima biaya pembicara dan konsultasi dari Amgen, Sanofi-Regeneron, Bayer; dan hibah dari Abbott. Pengungkapan untuk penulis lain ada di laporan. Rosenson mengungkapkan menerima dana penelitian untuk institusinya dari Amgen, Arrowhead, Eli Lilly, Novartis, dan Regeneron; biaya konsultasi dari Amgen, Arrowhead, CRISPR Therapeutics, Eli Lilly, Lipigon, Novartis, Precision Biosciences, Regeneron, Ultragenyx, dan Verve; biaya berbicara dari Amgen, Kowa, dan Regeneron; dan royalti dari Wolters Kluwer; dan memiliki saham di MediMergent. Goonewardena melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
J Am Coll Cardiol. Diterbitkan online 16 Januari 2023. Teks Lengkap, Editorial
Ikuti Steve Stiles di Twitter: @SteveStiles2. Lebih lanjut dari theheart.org | Medscape Cardiology, ikuti kami di Twitter dan Facebook.