Terapi penggantian hormon (HRT) yang diperkenalkan lebih awal selama transisi menopause dapat melindungi dari demensia Alzheimer pada wanita yang membawa gen APOE4, penelitian baru menunjukkan.
Hasil dari studi kohort terhadap hampir 1.200 wanita menunjukkan bahwa penggunaan HRT dikaitkan dengan skor memori tertunda yang lebih tinggi dan volume otak entorhinal dan hippocampal yang lebih besar – area yang dipengaruhi lebih awal oleh patologi penyakit Alzheimer (AD).
HRT juga ditemukan paling efektif, seperti yang terlihat pada volume hippocampal yang lebih besar, saat diperkenalkan selama perimenopause awal.
“Dokter sangat menyadari kerentanan wanita terhadap gangguan kognitif selama menopause,” penulis utama Rasha Saleh, MD, rekan peneliti senior, Norwich Medical School, University of East Anglia, Inggris, mengatakan kepada Medscape Medical News.
“Mengidentifikasi wanita APOE4 yang berisiko dan pengenalan awal HRT dapat bermanfaat. Mengonfirmasi temuan kami dalam uji klinis akan menjadi langkah maju selanjutnya,” kata Saleh.
Temuan ini dipublikasikan secara online pada 9 Januari di Alzheimer’s Research and Therapy.
Pendekatan yang Dipersonalisasi
Saleh mencatat bahwa reseptor estrogen terlokalisasi di berbagai area otak, termasuk area yang berhubungan dengan kognisi. Estrogen mengatur hal-hal seperti status peradangan saraf, pemanfaatan glukosa, dan metabolisme lipid.
“Penurunan estrogen selama menopause dapat menyebabkan gangguan pada fungsi tersebut, yang dapat mempercepat patologi terkait AD,” ujarnya.
HRT selama transisi menopause dan sesudahnya “dianggap sebagai strategi untuk mengurangi penurunan kognitif,” tulis para peneliti. Studi observasi awal menunjukkan bahwa estrogen oral “mungkin melindungi terhadap demensia,” tetapi hasil uji klinis tidak konsisten, dan beberapa bahkan menunjukkan “efek berbahaya,” tambah mereka.
Para peneliti saat ini “tertarik pada pendekatan yang dipersonalisasi dalam pencegahan AD,” kata Saleh. Data praklinis dan percontohan dari kelompoknya menunjukkan bahwa wanita dengan APOE4 memiliki “skor tes kognitif yang lebih baik dengan intervensi nutrisi dan hormonal.”
Hal ini menyebabkan Saleh berhipotesis bahwa HRT akan lebih bermanfaat secara kognitif bagi mereka dengan vs tanpa APOE4, terutama ketika diperkenalkan lebih awal selama transisi menopause.
Untuk menyelidiki hipotesis ini, para peneliti menganalisis data dasar dari peserta dalam kohort European Prevention of Alzheimer’s Dementia (EPAD). Proyek ini dimulai pada tahun 2015 dengan tujuan mengembangkan model longitudinal selama seluruh perjalanan AD sebelum diagnosis klinis demensia.
Peserta direkrut dari 10 negara Eropa. Semua diminta berusia minimal 50 tahun, belum pernah didiagnosis dengan demensia pada awal, dan tidak memiliki penyakit medis atau kejiwaan yang berpotensi mengecualikan mereka dari penelitian lebih lanjut.
Studi saat ini melibatkan 1.178 wanita (usia rata-rata, 65,1 tahun), yang dibagi berdasarkan genotipe menjadi kelompok non-APOE4 dan APOE4. Perawatan HRT untuk pengguna saat ini atau sebelumnya termasuk estrogen saja atau estrogen plus progestogen melalui rute pemberian oral atau transdermal, dan pada dosis yang berbeda.
Empat tes yang digunakan untuk menilai kognisi adalah penghitungan titik Mini-Mental State Examination untuk mengevaluasi memori kerja verbal, skor total Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS), Tes Four Mountain, dan tes realitas virtual troli supermarket.
Data MRI otak dikumpulkan. Para peneliti berfokus pada lobus temporal medial sebagai “wilayah otak utama yang mengatur kognisi dan pemrosesan memori.” Lobus ini termasuk hipokampus, parahippocampus, korteks entorhinal, dan amigdala.
“Jendela Kritis”
Para peneliti menemukan “tren” menuju interaksi APOE-HRT (P-interaksi = 0,097) untuk total skor RBANS. Secara khusus, itu signifikan untuk indeks memori tertunda RBANS, di mana skor secara konsisten lebih tinggi untuk wanita dengan APOE4 yang telah menerima HRT dibandingkan dengan semua kelompok lain (P-interaksi = 0,009).
Perbandingan kelompok dalam genotipe menunjukkan bahwa pengguna HRT memiliki skor skala total RBANS yang lebih tinggi dan indeks memori tertunda (P = 0,045 dan P = 0,002, masing-masing), tetapi hanya di antara pembawa APOE4. Analisis ukuran efek menunjukkan efek besar penggunaan HRT pada skor Tes Four Mountain dan skor tes realitas virtual troli supermarket (masing-masing Cohen’s d = 0,988 dan 1,2).
“Efek besar ini hanya ditemukan pada pembawa APOE4,” catat para peneliti.
Demikian pula, efek HRT sedang hingga besar pada volume entorhinal kiri diamati pada pembawa APOE4 (Cohen’s d = 0,63).
Pada anggota kelompok APOE4 yang menerima HRT, volume entorhinal kiri dan amigdala kiri dan kanan lebih besar dibandingkan dengan pengguna tanpa APOE4 dan non-HRT (interaksi-P = 0,002, 0,003, dan 0,005, masing-masing). Tren serupa diamati untuk volume entorhinal kanan (P = 0,074).
Selain itu, di antara pengguna HRT, volume entorhinal kiri lebih besar (P = 0,03); volume girus cingulate anterior kanan dan kiri lebih kecil (P = 0,003 dan 0,062, masing-masing); dan volume gyrus frontal superior kiri lebih besar (P = 0,009) dibandingkan dengan wanita yang tidak menerima HRT, terlepas dari genotipe APOE mereka.
Penggunaan awal HRT di antara pembawa APOE4 dikaitkan dengan volume hippocampal kanan dan kiri yang lebih besar (masing-masing P = 0,035 dan P = 0,028) ― hubungan yang tidak ditemukan pada pembawa non-APOE4. Asosiasi itu juga tidak signifikan ketika peserta tidak dikelompokkan berdasarkan genotipe APOE.
“Poin penting utama di sini adalah waktu, atau ‘jendela kritis’, ketika HRT dapat memberikan manfaat terbesar,” kata Saleh. “Ini paling bermanfaat bila diperkenalkan lebih awal, sebelum neuropatologi menjadi tidak dapat diubah.”
Keterbatasan studi termasuk desain cross-sectional, yang menghalangi pembentukan hubungan kausal, dan fakta bahwa informasi mengenai jenis dan dosis estrogen tidak tersedia untuk semua peserta.
HRT bukannya tanpa risiko, kata Saleh. Dia merekomendasikan agar dokter “melakukan berbagai tes skrining untuk memastikan bahwa seorang wanita memenuhi syarat untuk HRT dan tidak berisiko hiperkoagulabilitas, misalnya.”
Rasio Risiko-Manfaat
Mengomentari Berita Medis Medscape, Howard Fillit, MD, salah satu pendiri dan kepala petugas sains di Yayasan Penemuan Obat Alzheimer, menyebut penelitian ini “persis jenis pekerjaan yang perlu dilakukan.”
Fillit, yang tidak terlibat dengan penelitian saat ini, adalah seorang profesor klinis kedokteran geriatri, kedokteran perawatan paliatif, dan ilmu saraf di Rumah Sakit Mount Sinai, New York City.
Dia membandingkan prosesnya dengan osteoporosis. “Kami tahu kalau perempuan diperlakukan [with HRT] pada saat menopause, Anda dapat mencegah keropos tulang yang cepat yang terjadi dengan hilangnya estrogen secara cepat. Tetapi jika Anda menunggu 5, 10 tahun, setelah terjadi pengeroposan tulang, HRT tidak terlalu berdampak pada risiko osteoporosis karena kudanya sudah keluar dari kandang,” katanya.
Meskipun HRT membawa risiko, “mereka dapat dikelola dengan jelas; dan jika terbukti bahwa penggantian estrogen atau hormon sekitar masa menopause dapat menjadi pelindung. [against AD]rasio risiko-manfaat dari HRT bisa mendukung pengobatan,” tambah Fillit.
Studi ini dilakukan sebagai bagian dari Konsorsium NuBrain Medical Research Council (MRC, UK). Penyelidik dan Fillit telah melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
Alzheimers Res Ther. Diterbitkan online 9 Januari 2023. Artikel lengkap
Batya Swift Yasgur MA, LSW adalah penulis lepas dengan praktik konseling di Teaneck, NJ. Dia adalah kontributor reguler untuk berbagai publikasi medis, termasuk Medscape dan WebMD, dan merupakan penulis beberapa buku kesehatan yang berorientasi pada konsumen serta Behind the Burqa: Our Lives in Afghanistan dan How We Escaped to Freedom (memoar dua orang Afghanistan pemberani). saudara perempuan yang menceritakan kisah mereka).
Untuk berita Neurologi Medscape lainnya, bergabunglah dengan kami di Facebook dan Twitter.