Orang dengan dystrophic epidermolysis bullosa (DEB) yang tidak dapat diobati akan segera memiliki akses ke terapi gen investigasi yang diberikan dalam gel topikal yang saat ini sedang ditinjau oleh Food and Drug Administration (FDA) AS.
Dalam studi fase 3 pasien dengan DEB, “kami menemukan bahwa aplikasi B-VEC topikal berulang [beremagene geperpavec]terapi gen berbasis HSV-1, menghasilkan kemungkinan penyembuhan luka yang lebih besar daripada aplikasi plasebo topikal hingga 6 bulan,” tulis penulis penelitian. Studi ini diterbitkan dalam The New England Journal of Medicine pada bulan Desember. 15. “Uji coba yang lebih lama dan lebih besar diperlukan untuk menentukan daya tahan efek dan risiko dari pendekatan ini,” catat para penulis.
Dr M. Peter Marinkovich
“Hasilnya membuktikan bahwa B-VEC, terapi gen in vivo topikal pertama yang mencapai perkembangan tahap akhir, dapat menyembuhkan DEB,” penulis senior M. Peter Marinkovich, MD, profesor dermatologi di Stanford University School of Medicine, Redwood City , California, kepada Medscape Medical News dalam sebuah wawancara telepon.
“Di masa lalu, DEB adalah penyakit yang sangat khusus yang hanya dapat dilihat oleh segelintir dokter kulit tetapi tidak dapat berbuat banyak untuk mengobatinya,” katanya. “Dengan terapi gen, lebih banyak dokter kulit yang mungkin tidak akrab dengan DEB akan dapat merawat pasien ini di kantor mereka.” Diharapkan perawat dapat memberikan perawatan kepada pasien di rumah, tambahnya.
Penyakit Blistering Genetik yang Langka, Mengancam Jiwa
DEB, penyakit langka yang menyerang 1 hingga 3 orang per juta di Amerika Serikat, disebabkan oleh mutasi pada gen COL7A1 yang mengkode rantai alfa-1 protein kolagen tipe VII (C7). C7 membentuk fibril penahan yang menempelkan epidermis ke jaringan ikat dermal yang mendasarinya.
Mutasi COL71A yang menyebabkan C7 rusak, berkurang, atau tidak ada dapat membuat kulit sangat rapuh hingga robek dengan sedikit sentuhan. Hal ini menyebabkan pasien disebut “anak kupu-kupu”. Jaringan epitel melepuh dan bekas luka, menyebabkan striktur esofagus dan genitourinari, adhesi jari, malnutrisi, anemia, infeksi, dan gatal dan nyeri yang mengganggu. Morbiditas dan mortalitas tinggi. Penyebab utama kematian pada orang dewasa adalah luka kronis yang menyebabkan kanker sel skuamosa yang agresif.
Terapi Pertama untuk DEB, Di Bawah Tinjauan FDA
B-VEC memulihkan protein C7 dengan menggunakan vektor virus herpes simpleks tipe 1 (HSV-1) yang cacat replikasi yang direkayasa untuk mengirimkan gen COL7A1 langsung ke sel kulit untuk memulihkan fibril protein C7 fungsional yang menstabilkan struktur kulit.
Berdasarkan informasi manufaktur yang diserahkan ke FDA pada Desember 2022, agensi tersebut memperpanjang tanggal keputusan persetujuan selama 3 bulan, hingga 19 Mei 2023, menurut pernyataan dari Krystal Biotech, pengembang B-VEC dan sponsor studi NEJM.
Marinkovich dan rekan-rekannya melakukan uji coba GEM-3 double-blind, randomized, controlled dari B-VEC di tiga lokasi di Amerika Serikat. 31 peserta penelitian berusia antara 1 hingga 44 tahun (usia rata-rata, 16 tahun) dan telah dikonfirmasi secara genetik DEB (30 dengan bentuk resesif dan satu dengan bentuk dominan).
Untuk setiap peserta, dipilih sepasang luka yang disesuaikan dengan ukuran, wilayah, dan penampilan. Luka dalam setiap pasangan dialokasikan secara acak untuk menerima aplikasi mingguan baik B-VEC atau gel plasebo selama 26 minggu.
Hasil penelitian tersebut antara lain sebagai berikut:
Penyembuhan total dalam 6 bulan terjadi pada 67% luka yang diobati dengan B-VEC (termasuk luka pada pasien dengan DEB dominan), vs 22% dari mereka yang menerima plasebo (95% CI, 24 – 68; P = 0,002 ).
Penyembuhan total dalam 3 bulan terjadi pada 71% luka yang diobati dengan B-VEC, vs 20% dari mereka yang menerima plasebo (95% CI, 29-73; P <.001).
Perubahan rata-rata dari baseline ke minggu ke 22 dalam keparahan nyeri selama perubahan balutan luka untuk pasien berusia 6 tahun dan lebih tua, sebagaimana ditentukan berdasarkan skala analog visual, adalah -0,88 dengan B-VEC, vs -0,71 dengan plasebo (disesuaikan selisih rata-rata kuadrat terkecil, -0,61; CI 95%, -1,10 hingga -0,13); perubahan rata-rata serupa terlihat pada minggu 24 dan 26.
Di antara semua pasien, 58% memiliki setidaknya satu efek samping. Sebagian besar efek samping ringan atau sedang. Yang paling umum adalah pruritus, menggigil, dan karsinoma sel skuamosa (SCC), yang masing-masing dilaporkan pada tiga pasien (kasus SCC terjadi di lokasi luka yang belum terpapar B-VEC atau plasebo). Efek samping yang serius, yang tidak terkait dengan pengobatan, terjadi pada tiga pasien: diare, anemia, selulitis, dan kultur darah positif terkait dengan kateter hemodialisis.
“Dengan kemampuan untuk mengobati pasien dengan terapi gen topikal, dermatologi memasuki era baru kemungkinan pengobatan,” kata Marinkovich dalam wawancara tersebut.
Para peneliti terkejut bahwa terapi gen in vivo redosable bekerja dengan sangat baik, tambahnya. Terapi gen in vivo terganggu oleh terjadinya reaksi kekebalan terhadap vektor virus yang digunakan, jelas Marinkovich. Tetapi karena virus herpes simpleks telah berevolusi untuk menghindari sistem kekebalan, timnya dapat menggunakan vektor virus setiap minggu selama enam bulan tanpa reaksi inflamasi.
“Ketidakmampuan sistem kekebalan tubuh untuk melawan atau menyingkirkan vektor herpes simpleks menjadikannya buruk sebagai penyakit, tetapi sebagai vektor terapi gen, ini memberikan keuntungan besar,” tambahnya.
Dr Christen Ebens
Diminta untuk mengomentari hasil tersebut, Christen Ebens, MD, MPH, asisten profesor di Departemen Pediatri di University of Minnesota, Minneapolis, yang minat klinis dan penelitiannya termasuk EB, menyebut hasil tersebut menarik bagi pasien, keluarga, dan dokter.
“Efek sampingnya minimal, dan yang terpenting, penggunaan vektor HSV yang tidak bereplikasi berarti bahwa muatan gen tidak berintegrasi ke dalam DNA pasien,” kata Ebens, yang tidak terlibat dalam penelitian tersebut, dalam sebuah wawancara. “B-VEC bukan obat seumur hidup tetapi berpotensi terapi pemeliharaan yang efektif yang membutuhkan dosis berulang,” tambahnya.
Meskipun para peneliti tidak menemukan reaksi kekebalan yang penting secara klinis terhadap B-VEC, Ebens mengatakan dia ingin melihat hasil dari studi pengobatan yang lebih lama. “Kami ingin melihat bahwa pasien tidak menghasilkan antibodi penawar terhadap B-VEC atau komponennya, karena antibodi tersebut dapat menghasilkan pengobatan yang tidak efektif atau menyebabkan efek samping yang signifikan.”
Dr Vanessa Holland
Dalam sebuah wawancara, Vanessa R. Holland, MD, profesor klinis asosiasi di Divisi Dermatologi di UCLA Health, Burbank, California, yang juga tidak terlibat dalam penelitian ini, mengatakan bahwa “HSV-1 replikasi-cacat topikal adalah vektor brilian untuk memberikan kolagen yang habis.” Dia menambahkan bahwa “kendaraan semacam itu dapat secara signifikan mengubah penanganan gangguan ini dan meningkatkan atau memperpanjang hidup dengan meminimalkan komplikasi yang berpotensi fatal.”
Dr Paras Vakharia
Paras P. Vakharia, MD, PharmD, asisten profesor dermatologi di Universitas Northwestern, Chicago, yang juga tidak terlibat dalam penelitian ini, terkejut dengan tingginya persentase luka yang sembuh dan luka yang tetap sembuh dari waktu ke waktu.
Dalam sebuah wawancara, Vakharia menambahkan bahwa dia ingin mengetahui apakah pasien mengembangkan antibodi terhadap HSV dan C7 dengan pengobatan jangka panjang dan apakah akan timbul masalah terkait ketersediaan obat.
B-VEC untuk Mengobati Kondisi Lain
Marinkovich mencatat bahwa uji klinis fase 1 yang sedang berlangsung, juga disponsori oleh Krystal Biotech, menggunakan vektor HSV-1 untuk memberikan biologis yang berbeda (KB105) untuk menetapkan dosis dan keamanan dalam pengobatan ichthyosis. Dia menambahkan bahwa dia ingin mengeksplorasi penggunaan B-VEC untuk mengobati DEB pada permukaan mukosa, termasuk di dalam mulut, mata, dan kerongkongan.
Penulis dari dua editorial yang menyertai penelitian ini juga merujuk pada kondisi lain yang mungkin ditangani oleh B-VEC.
Studi ini “menyoroti penyelidikan potensial di masa depan,” David V. Schaffer, PhD, profesor teknik kimia dan biomolekuler, bioteknologi, dan biologi molekuler dan sel di University of California, Berkeley, menulis di salah satu tajuk rencana.
Pertimbangan penting yang dia sebutkan termasuk kemungkinan pengobatan menjadi seumur hidup; ketidakmampuan HSV untuk menembus kulit utuh, membuat B-VEC tidak cocok untuk mencegah perkembangan luka baru; dan ketidakmampuan pengobatan ini untuk mengobati lesi EB di sepanjang saluran pencernaan. “Uji coba penting ini membangun dan memperluas keberhasilan terapi gen ke target dan vektor baru, sebuah kemajuan bagi pasien,” tambahnya.
Dalam editorial kedua, Aimee S. Payne, MD, PhD, profesor dermatologi di University of Pennsylvania, Philadelphia, mengajukan pertanyaan apakah keberhasilan klinis B-VEC untuk mengobati DEB dapat menyebabkan penyakit genetik lainnya.
“Formulasi untuk ophthalmic, oral-gastrointestinal, atau pengiriman pernapasan akan sangat bermanfaat untuk mengatasi manifestasi ekstrakutan epidermolisis bulosa dan penyakit genetik lainnya,” tulisnya.
Mengacu pada uji coba yang sedang berlangsung dari terapi gen topikal untuk cystic fibrosis yang disampaikan oleh nebulizer, Payne mencatat, “Pada akhirnya, penyelesaian uji klinis seperti ini akan diperlukan untuk menentukan apakah pengiriman gen yang dimediasi HSV-1 dapat berjalan. lebih dari sedalam kulit.”
Data sebelumnya dan rincian lebih lanjut dari studi tersebut dipresentasikan dalam poster pada pertemuan tahunan Society for Pediatric Dermatology pada Juli 2022.
Marinkovich tidak mengungkapkan hubungan keuangan yang relevan. Beberapa rekan penulis adalah karyawan atau memiliki hubungan keuangan lain dengan Krystal Biotech, Inc, sponsor studi dan pengembang beremagene geperpavec. Schaffer dan Payne memiliki hubungan keuangan dengan industri farmasi. Ebens, Holland, dan Vakharia tidak mengungkapkan hubungan keuangan yang relevan.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, dan YouTube.