AURORA, COLO. – Tindakan terapeutik asam 5-aminosalisilat (5-ASA), salah satu obat yang paling sering diresepkan untuk penyakit radang usus (IBD), dapat dikalahkan oleh enzim yang berada di usus yang dirancang untuk diobati oleh obat tersebut.
“Apa yang kami temukan adalah dua keluarga mikroba usus asetiltransferase yang sebelumnya tidak diketahui berpartisipasi dalam metabolisme obat yang secara langsung menonaktifkan obat 5-ASA. Tampaknya, memiliki subset dari mikroba asetiltransferase ini secara prospektif terkait dengan kegagalan pengobatan, dan berpotensi menjelaskan mengapa beberapa pasien kami ini gagal menggunakan obat tersebut,” Raaj S. Mehta, MD, MPH, seorang postdoctoral fellow di Massachusetts General Hospital di Boston, mengatakan pada acara tahunan Crohn’s & Colitis Congress®, sebuah kemitraan dari Crohn’s & Colitis Foundation dan Asosiasi Gastroenterologi Amerika.
Lebih dari separuh pasien IBD yang diobati dengan 5-ASA kehilangan respons terhadap obat atau tidak pernah merespons sama sekali, termasuk beberapa pasiennya sendiri, kata Dr. Mehta.
Ada kebutuhan mendesak untuk cara memprediksi pasien mana yang kemungkinan akan merespons 5-ASA dan obat lain untuk mengobati IBD, katanya.
Cerita lama yang sama
Pada awal 1990-an, peneliti di Rumah Sakit St. Radboud, Nijmegen, Belanda, mempelajari feses yang dikulturkan dari pasien IBD yang diobati dengan 5-ASA, dan menemukan pada beberapa pasien bahwa obat tersebut dimetabolisme menjadi N-asetil-5-ASA. Dalam percobaan perbandingan double-blind sebelumnya pada pasien dengan proktitis idiopatik, peneliti yang sama menemukan N-asetil-5-ASA “tidak lebih baik daripada plasebo.”
“Tapi sebelum pekerjaan kami, kami tidak tahu bakteri atau enzim spesifik mana yang melakukan konversi obat ini, dan kami tidak tahu apakah memiliki enzim ini di usus atau usus besar Anda dapat menjelaskan mengapa orang berisiko terkena gagal pada 5-ASA,” kata Dr. Mehta.
Bukti baru
Dr. Mehta dan rekan-rekannya pertama kali beralih ke Human Microbiome Project 2, kelompok yang terdiri dari 132 orang dengan IBD yang diikuti masing-masing selama 1 tahun, dengan tujuan menghasilkan profil molekul inang dan aktivitas mikroba dari waktu ke waktu.
Pasien memberikan sampel tinja setiap 2 minggu, serta spesimen darah dan biopsi, dan melaporkan rincian penggunaan obat-obatan mereka.
Para peneliti menghasilkan profil metagenomik, metatranskriptomik, genomik, dan metabolomik dari data, dan kemudian mempersempit fokus mereka menjadi 45 peserta yang menggunakan 5-ASA dan 34 yang tidak.
Mereka menemukan bahwa “5-ASA memiliki dampak besar pada metabolisme feses,” dengan peningkatan yang signifikan dalam kadar obat feses 5-ASA dan metabolit tidak aktif, serta lebih dari 2.000 metabolit lainnya.
Melihat gemomik mikrobiota usus, para peneliti mengidentifikasi kelompok gen dalam dua superfamili enzim, tiolase dan asil KoA N-asiltransferase. Mereka mengidentifikasi 12 kandidat.
Untuk memperkuat temuan mereka, mereka kemudian mengekspresikan satu gen dari setiap superfamili Escherichia coli dan memurnikan proteinnya. Ketika mereka mengkulturkannya dengan asetilKoA dan 5-ASA, terdapat konversi obat yang lebih besar dari 25% dalam waktu 1 jam.
Mereka juga menemukan bahwa mikroba tiolase tampaknya melangkah keluar dari peran normalnya untuk menonaktifkan 5-ASA dengan cara yang mirip dengan N-acetyltrasferase yang tidak ditemukan pada orang dengan IBD.
Relevansi klinis
Untuk melihat apakah temuan mereka memiliki implikasi klinis, para peneliti melakukan studi kasus-kohort dalam kelompok Human Microbiome Project 2. Mereka melihat bahwa, setelah disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, tipe IBD, merokok, dan fenotipe N-acetyltransferase (NAT2), 4 dari 12 kandidat acetyltranfserase dikaitkan dengan peningkatan sekitar tiga kali lipat dalam penggunaan steroid, menunjukkan bahwa pengobatan 5-ASA telah gagal. pasien.
“Jadi untuk melangkah lebih jauh, kami beralih ke kelompok SPARC IBD,” kata Dr. Mehta.
SPARC IBD adalah kohort prospektif pasien yang sedang berlangsung yang memberikan sampel feses dan data pengobatan dan gejala yang terperinci.
Mereka mengidentifikasi 208 anggota kohort yang menggunakan 5-ASA, bebas steroid pada awal, dan yang memiliki data metabolisme feses tersedia. Dalam kelompok ini, terdapat 60 kasus resep kortikosteroid baru setelah sekitar 8 bulan masa tindak lanjut.
Para penulis menemukan bahwa memiliki tiga atau empat tersangka asetiltransferase dalam mikrobiota usus dikaitkan dengan rasio odds keseluruhan untuk kegagalan pengobatan 5-ASA sebesar 3,12 (interval kepercayaan 95%, 1,41-6,89).
“Secara keseluruhan, saya pikir ini memajukan ide penggunaan microbiome untuk pengobatan pribadi di IBD,” kata Dr. Mehta.
“Saat ini ini adalah hasil yang ideal untuk pasien dengan [ulcerative colitis] untuk mempertahankan remisi yang kuat pada 5-ASA saja,” komentar moderator sesi Michael J. Rosen, MD, MSCI, ahli gastroenterologi anak di Stanford University Medical Center di Palo Alto, California, yang tidak terlibat dalam penelitian ini.
Ditanya dalam sebuah wawancara apakah temuan tersebut kemungkinan akan mengubah praktik klinis, Dr. Rosen menjawab bahwa “Saya pikir ini masih tahap awal, tetapi menurut saya luar biasa bahwa mereka menemukan kembali data yang lebih tua ini dan memodernisasi untuk memahami mengapa [5-ASA] mungkin tidak bekerja untuk beberapa pasien. Sepertinya ini mungkin pendekatan yang bisa dilakukan untuk menggunakan microbiome untuk mempersonalisasi terapi dan berpotensi meningkatkan efektivitas 5-ASA.”
Studi ini didukung oleh hibah dari Pfizer, National Institutes of Health, American College of Gastroenterology, dan Crohn’s & Colitis Foundation. Dr. Mehta mengungkapkan, pihaknya telah mengajukan permohonan paten sementara terkait karya tersebut. Dr. Rosen melaporkan tidak ada konflik kepentingan yang relevan.
Artikel ini awalnya muncul di MDedge.com, bagian dari Medscape Professional Network.