Kira-kira 4 dekade setelah dia pertama kali mulai menstruasi, Elizabeth Flanagan akhirnya menjalani operasi untuk memperbaiki kerusakan yang ditimbulkan pada tubuhnya oleh endometriosis. Dia telah menghabiskan waktu bertahun-tahun berjuang dengan berbagai gejala yang tampaknya acak, mulai dari migrain hingga periode yang sangat menyakitkan hingga kelelahan dan sindrom iritasi usus besar. Dia khawatir tentang laboratorium abnormal, termasuk hasil tes darah ANA, kreatinin, dan BUN yang “sangat tinggi” yang telah di luar kisaran normal selama lebih dari 10 tahun.
Dia didiagnosis menderita endometriosis pada tahun 2016, pada usia 47 tahun, setelah operasi pengangkatan kista ovarium. Tetap saja, butuh 5 tahun lagi sebelum dia mendarat di kantor seorang ahli bedah dengan pelatihan yang tepat untuk memotong lesi yang terus membuatnya sangat menderita. Dokter itu, Matthew Siedhoff, MD, di Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles, menjelaskan mengapa hasil kreatinin dan BUN-nya jauh di luar jangkauan: endometriosis menimpa ureternya.
Penunjukan itu membuat Ms. Flanagan merasakan berbagai emosi. “Saya terkejut bahwa tidak ada dokter yang mengidentifikasi ini sebelumnya, lega mengetahui bahwa saya akhirnya berada di tangan seorang ahli yang memahami kondisi saya, dan sedih dengan kurangnya pengetahuan dan perawatan endometriosis yang tepat,” tulisnya dalam email.
Meskipun penyakit ini menimpa setidaknya 1 dari setiap 10 wanita, endometriosis tetap menjadi teka-teki bagi pasien dan dokter mereka. Ini sering menyamar sebagai masalah lain, dari masalah kesehatan mental seperti kecemasan dan depresi hingga masalah fisik seperti sindrom iritasi usus besar. Ini sering hidup berdampingan dengan kondisi autoimun. Pendek melakukan operasi, itu bisa menjadi diagnosis eksklusi. Dan pengobatan canggih yang ada saat ini – terapi hormon yang mematikan sistem reproduksi – tidak selalu berhasil untuk setiap wanita.
“Tidak mengherankan jika dibutuhkan rata-rata 10 tahun, dari saat seseorang memiliki gejala endometriosis, hingga mereka mendapatkan diagnosis yang pasti,” kata Hugh Taylor, MD, ketua ilmu kebidanan, ginekologi, dan reproduksi di Universitas Yale, New York. Haven, Conn. “Ini kombinasi dari [physicians] tidak menganggap serius menstruasi yang menyakitkan dan terganggu oleh semua manifestasi lain dari penyakit ini di seluruh tubuh.”
Endometriosis, katanya, “adalah penyakit seluruh tubuh.”
Tetapi penelitian genetik baru-baru ini menawarkan prospek alat diagnostik dan perawatan baru yang menggiurkan. Dalam 5-10 tahun, para ilmuwan mengatakan, dokter mungkin dapat mendiagnosis penyakit dengan tes darah sederhana, dan mengobatinya, misalnya, dengan mencegah reseptor gen memulai kaskade efek inflamasi, atau membuat perawatan yang disesuaikan dengan molekuler. susunan penyakit pasien.
“Terapi besok akan menargetkan secara khusus kerusakan molekul endometriosis dan bersifat nonhormonal,” kata Dr. Taylor.
Pedoman yang diterbitkan tahun lalu oleh European Society of Human Reproduction and Embryology merinci standar terbaru untuk diagnosis dan pengobatan endometriosis.
Menurut pedoman, dokter harus mempertimbangkan diagnosis endometriosis pada individu yang mengalami tanda dan gejala siklikal dan nonsiklikal berikut: dismenore, dispareunia dalam, disuria, diskezia, perdarahan rektal yang nyeri atau hematuria, nyeri ujung bahu, pneumotoraks catamenial, batuk siklik/ hemoptisis / nyeri dada, pembengkakan bekas luka siklus, dan nyeri, kelelahan, dan infertilitas.
Pemeriksaan klinis harus dipertimbangkan, serta pencitraan seperti ultrasonografi dan/atau MRI, menurut pedoman, meskipun temuan negatif tidak boleh mengesampingkan diagnosis. Laparoskopi juga merupakan pilihan, terutama bagi pasien yang menginginkan diagnosis pasti atau tidak dapat didiagnosis dengan cara lain, meskipun histologi negatif. [of endometriotic lesions] tidak sepenuhnya mengesampingkan penyakit ini,” kata pedoman itu.
Untuk mengobati rasa sakit yang terkait dengan endometriosis, pedoman tersebut menyarankan, sebagai terapi lini pertama, dimulai dengan NSAID dan kontrasepsi hormonal kombinasi (dalam bentuk oral, vagina, atau transdermal). Pilihan lain adalah progesteron, termasuk kontrasepsi khusus progesteron, dengan rekomendasi untuk meresepkan sistem intrauterin yang melepaskan levonorgestrel atau implan subdermal yang melepaskan etonogestrel untuk mengurangi nyeri terkait endometriosis.
Namun, progestin dan kontrasepsi oral dosis rendah “tidak berhasil pada sepertiga wanita,” tulis Dr. Taylor dan rekan penulisnya dalam makalah yang diterbitkan pada tahun 2021 di The Lancet.
Sampai saat ini, standar emas untuk pengobatan endometriosis lini kedua adalah agonis hormon pelepas gonadotropin (GnRH) oral. Ini mengelola penyakit dengan menginduksi menopause medis – mereka menurunkan regulasi reseptor GnRH hipofisis untuk menciptakan keadaan hipoestrogenik yang ditandai dengan kadar serum hormon luteinizing (LH) dan hormon perangsang folikel (FSH) serum yang rendah. Agonis GnRH dapat diberikan secara nasal, atau melalui injeksi harian, bulanan, atau tiga bulanan. Tetapi Food and Drug Administration menyarankan bahwa, bila digunakan lebih dari 6 bulan, agonis GnRH dipasangkan dengan terapi penggantian hormon tambahan untuk mengurangi risiko keropos tulang yang terkait dengan penurunan kadar hormon. Selain itu, pengobatan mungkin tidak sesuai untuk pasien yang, ketika tiba-tiba mengalami menopause, menderita gejala yang mengganggu.
Pengobatan terbaru, antagonis GnRH, adalah pilihan baru untuk pasien yang tidak merespon secara memadai terhadap progestin dan kontrasepsi dosis rendah atau mengembangkan resistensi progesteron, dan ingin menghindari beberapa risiko dan/atau gejala yang terkait dengan agonis GnRH. Dua keuntungan dari antagonis GnRH untuk pasien, kata Dr. Taylor, adalah mereka memiliki onset aksi yang cepat dan lebih oral daripada injeksi.
“Obat-obatan ini [GnRH antagonists] menyebabkan penyumbatan kompetitif reseptor GnRH dan karenanya menekan produksi FSH dan LH secara tergantung dosis dan menghambat sekresi hormon steroid ovarium tanpa menimbulkan efek flare-up,” dokter dan peneliti Belgia Jacques Donnez, MD, dan Marie-Madeleine Dolmans, MD , PhD, menulis dalam sebuah makalah yang diterbitkan tahun lalu di Journal of Clinical Medicine.”Mekanismenya berbeda dari agonis GnRH yang, setelah fase pertama stimulasi, mendesensitisasi reseptor GnRH, yang menyebabkan penekanan penuh produksi LH dan FSH dan selanjutnya untuk menyelesaikan penindasan [estrogen] ke tingkat yang serupa dengan yang diamati setelah ooforektomi bilateral.”
Pasien yang menggunakan Elagolix, antagonis GnRH nonpeptida oral pertama yang tersedia untuk pengobatan nyeri terkait endometriosis sedang hingga berat, memiliki efek samping vasomotor yang lebih sedikit dan kehilangan kepadatan tulang yang lebih sedikit dibandingkan dengan leuprorelin agonis GnRH, menurut sebuah studi tahun 2018 di Obstetri dan Ginekologi. Namun, tanpa terapi penggantian hormon tambahan, penggunaan antagonis GnRH mungkin perlu dibatasi hingga 24 bulan, karena hilangnya kepadatan tulang, sebuah studi di Cell Reports Medicine melaporkan pada tahun 2022.
Mencoba untuk menjelaskan patogenesis endometriosis, dan frustrasi dengan kekurangan terapi yang tersedia saat ini, para peneliti beralih ke genetika untuk wawasan. Sebuah tim ilmuwan yang dipimpin oleh Thomas Tapmeier, PhD, sekarang menjadi peneliti senior di Universitas Monash di Australia, dan Prof. Krina Zondervan di Universitas Oxford, menjalankan analisis genetik keluarga dengan riwayat endometriosis, serta kera rhesus yang endometriosis yang berkembang secara spontan. Penelitian yang dipublikasikan di Science Translational Medicine, mengidentifikasi NPSR1, gen yang mengkode reseptor neuropeptida S 1, sebagai salah satu yang umumnya terkait dengan endometriosis. Dalam uji coba dengan model tikus, mereka menemukan bahwa penghambat NPSR1 SHA 68R mampu mengurangi peradangan dan nyeri terkait endometriosis.
“Penting untuk ditekankan bahwa tidak ada gen tunggal yang bertanggung jawab atas endometriosis,” kata Dr. Tapmeier dalam sebuah wawancara. “Gen ini hanya memiliki frekuensi yang lebih tinggi pada orang dengan endometriosis.”
Langkah selanjutnya adalah mencoba menemukan senyawa yang akan menghambat NPSR1 di beberapa titik, atau pesaing ligan yang berikatan dengan reseptor dan memblokirnya, katanya.
“Saat ini kami sedang mencari senyawa yang mungkin dapat menghambat pensinyalan reseptor,” katanya.
Terapi semacam itu berpotensi mengurangi gejala endometriosis tanpa mengganggu siklus menstruasi dan tanpa memasukkan hormon yang menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan pada beberapa pasien.
“Ini mungkin cara untuk mengobati rasa sakit dan pembengkakan yang terjadi akibat endometriosis, serta membiarkan kemungkinan kehamilan terbuka,” katanya.
Peneliti lain sedang mencari biomarker penyakit, baik untuk menyediakan alat diagnostik non-bedah yang definitif, maupun untuk pengobatan individual yang potensial.
Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan di Nature Genetics, para peneliti di Cedars-Sinai menciptakan “atlas seluler” endometriosis dengan menganalisis hampir 400.000 sel individu dari 21 pasien, beberapa di antaranya memiliki penyakit tersebut dan beberapa di antaranya tidak. Sebuah teknologi baru, genomik sel tunggal, memungkinkan para ilmuwan membuat profil berbagai jenis sel yang berkontribusi terhadap penyakit tersebut.
“Jadi, pertanyaan awal yang ingin kami tanyakan adalah tentang memahami bagaimana sel terlihat pada endometriosis, dibandingkan dengan endometrium,” kata Kate Lawrenson, PhD, seorang profesor di departemen kebidanan dan ginekologi di Cedars-Sinai, dan rekan penulis senior. studi. “Kami tahu bahwa mereka menyerupai sel-sel rahim, tetapi kami benar-benar tidak mengerti apakah mereka berperilaku sama. Kami memiliki firasat yang baik bahwa mereka akan berperilaku berbeda.”
Ternyata mereka melakukannya: Sel endometriosis berinteraksi secara atipikal dengan hormon wanita, dibandingkan dengan sel di dalam rahim, kata Dr. Lawrenson.
“Itu membantu kami memahami bagaimana, bahkan ketika pasien meminum pil kontrasepsi, yang merupakan terapi yang biasa diresepkan, tidak selalu berhasil, atau terkadang berhenti bekerja setelah beberapa saat,” katanya. Langkah selanjutnya bagi para peneliti, katanya, adalah menentukan penyebab spesifik dari interaksi yang berubah ini.
Sementara itu, penelitian saat ini juga menunjukkan kemungkinan diagnostik. “Kami sangat senang melihat bahwa berbagai jenis sel dan endometriosis meningkatkan pengaturan gen yang sama,” katanya. “Hal itu membuat kami optimis bahwa semoga ada beberapa produk gen protein yang sedang dibuat secara melimpah, dan mudah-mudahan kami dapat mendeteksinya di aliran darah. Mungkin kami dapat menggunakan informasi tersebut untuk mengembangkan biomarker baru, atau bahkan alat stratifikasi risiko. .”
Di masa depan, tes darah sederhana dapat mengidentifikasi tanda-tanda endometriosis pada pasien berisiko dan membuat mereka “dilacak dengan cepat ke spesialis untuk evaluasi,” katanya. “Sedangkan sekarang, mereka mungkin beralih dari PCP ke ginekolog ke ginekolog lain selama 5-10 tahun sebelum mereka mendapatkan rujukan itu.”
Penemuan ini, bahwa sel endometrium menggunakan gen secara berbeda dan berbicara silang dengan sel terdekat secara berbeda, menghadirkan kemungkinan pengobatan baru. Mungkin kita secara fisik dapat memblokir bagaimana sel berinteraksi dengan sel terdekat, kata Dr. Lawrenson. Salah satu model untuk melakukan itu, katanya, adalah terapi berbasis antibodi, mirip dengan terapi yang sekarang mengubah pengobatan kanker.
Apa yang paling menarik, melihat ke depan 5-10 tahun, adalah pengobatan untuk endometriosis di masa depan mungkin secara signifikan lebih individual, dan berbasis hormon kurang, daripada saat ini.
“Yang kami butuhkan untuk endometriosis adalah lebih banyak pilihan bagi pasien dan sesuatu yang disesuaikan dengan susunan molekuler penyakit mereka daripada proses coba-coba,” katanya.
Artikel ini awalnya muncul di MDedge.com, bagian dari Medscape Professional Network.