PARIS — Bagaimana masalah kepatuhan pengobatan yang buruk pada pasien hipertensi dapat diselesaikan? Pendekatan terapeutik baru bisa menjadi pengubah permainan.
Banyak pendekatan telah dieksplorasi dalam beberapa tahun terakhir untuk membuat hidup lebih mudah bagi pasien yang hidup dengan kondisi kronis yang mengharuskan mereka minum obat setiap hari: perangkat implan subkutan, nanogel, dan, lebih khusus dalam kasus hipertensi, denervasi ginjal atau RNA kecil yang mengganggu (siRNA ) dengan waktu paruh yang panjang.
SiRNA inilah yang dibahas oleh Michel Azizi, MD, PhD, kepala klinik tekanan darah di Rumah Sakit Eropa Georges Pompidou (HEGP) di Paris pada Pertemuan Internasional Masyarakat Hipertensi Prancis (JHTA).
Molekul kecil ini telah menunjukkan kemampuannya dalam mengobati penyakit langka seperti transthyretin amyloidosis. Baru-baru ini, mengobati hiperkolesterolemia dengan inclisiran inhibitor PCSK9 telah terbukti efektif. “Satu suntikan inclisiran subkutan mengurangi kolesterol LDL hingga 50% selama 210 hari,” kata Azizi.
Manfaat siRNA terapeutik baru — zilebesiran, diberikan secara subkutan — dalam mengobati hipertensi saat ini sedang dalam uji klinis fase II.
Ini adalah RNA beruntai ganda. Salah satu helainya terkait dengan gula, N-acetylgalactosamine (GalNAc), yang melindungi siRNA yang sangat rapuh ini dan berikatan dengan afinitas yang sangat kuat di hati. Untai kedua berikatan dengan area spesifik RNA untuk mencegah sintesis prekursor peptida angiotensin, angiotensinogen. Efek yang dihasilkan adalah penekanan produksi angiotensin I dan II, yang menyebabkan penurunan tekanan darah yang bertahan lama.
Khasiat Abadi
Studi fase I dengan zilebesiran telah menunjukkan efek jangka panjang, dengan pengurangan >90% angiotensinogen yang bersirkulasi selama 6 bulan setelah dosis tunggal subkutan (800 mg). Puncak penurunan sirkulasi angiotensinogen terjadi setelah kira-kira 3 minggu.
“Ini sangat kuat,” kata Azizi.
Penurunan tekanan darah yang bertahan lama juga telah diamati, dengan pemantauan tekanan darah rawat jalan 24 jam menunjukkan penurunan tekanan darah sistolik >15 mm Hg 8 minggu setelah pemberian dosis tunggal zilebesiran (800 mg).
Zilebesiran juga dapat ditoleransi dengan baik, dengan hanya reaksi ringan hingga sedang di tempat injeksi (n = 5/56) dan tidak ada efek samping terkait pengobatan yang serius, tidak ada hipotensi, atau perubahan signifikan pada fungsi ginjal atau hati.
“Dalam hal manfaat, efeknya terus berlanjut. Zilebesiran mengarah pada pengurangan penggunaan obat dan menyebabkan lebih sedikit variabilitas dalam respons tekanan darah. Namun demikian, RNA yang mengganggu bertindak lambat, artinya zilebesiran tidak cocok untuk orang yang mengalami krisis hipertensi. Fakta bahwa itu memblokir sistem renin-angiotensin [RAS] untuk jangka waktu yang sangat lama juga menimbulkan pertanyaan bagaimana membalikkan efek hipotensinya,” kata Azizi.
Pertanyaan yang tidak terjawab
Antagonis RAS yang bertahan lama dan efek penurun tekanan darah menimbulkan masalah keamanan potensial dalam keadaan yang melibatkan pasien dalam keadaan hipovolemia dan hipotensi yang memerlukan intervensi peningkatan tekanan darah yang cepat untuk mencegah morbiditas dan mortalitas.
Dalam penelitian terbaru, Uijl et al telah meneliti strategi untuk menangkal efek penurun tekanan darah dari siRNA pada tikus hipertensi spontan.
Fludrokortison dan diet tinggi garam sama-sama berhasil meningkatkan tekanan darah secara bertahap, yang kembali ke tingkat awal masing-masing pada hari ke-5 dan ke-7. Namun tingkat respons ini sepenuhnya tidak memadai dalam situasi klinis yang mendesak.
Namun, midodrine tidak dapat menurunkan tekanan darah ke tingkat normal, baik diberikan secara subkutan atau oral.
Peningkatan tekanan darah yang cepat dan berlangsung singkat diamati dengan dosis bolus vasopresor, tetapi secara klinis, ini perlu diberikan secara intravena untuk mencapai efek yang bertahan lama. Administrasi seperti itu akan membutuhkan rawat inap, pemantauan ketat, dan penggunaan sumber daya manusia serta ketentuan perawatan kesehatan tambahan.
Yang membesarkan hati, laboratorium yang menciptakan molekul ini, Alnylam Pharmaceuticals, telah menghasilkan penawarnya, Reversir. Ini adalah oligonukleotida terkonjugasi GalNAc, untai tunggal, afinitas tinggi yang melengkapi untaian zilebesiran yang mencapai pembalikan aktivitas siRNA yang efektif dalam 24 jam.
Di masa depan, setelah uji coba fase 2 selesai (lihat kotak di bawah), apakah zilebesiran mengurangi kejadian kardiovaskular dan kematian masih harus dilihat. Tetapi untuk Azizi, direktur klinik tekanan darah HEGP di Paris, dia yakin bahwa “pendekatan ini akan mengubah cara kami merawat pasien di bidang kardiovaskular.”
Di Cakrawala
Zilebesiran sedang dipelajari dalam uji coba fase 2 pada pasien dengan hipertensi ringan hingga sedang yang tidak mengonsumsi obat antihipertensi (KARDIA-1: 375 pasien; double-blind, terkontrol plasebo, uji coba lima lengan; zilebesiran pada 150, 300, dan 600 mg dua kali per tahun dan 300 mg setiap 3 bulan sekali) dan pada pasien yang tekanan darahnya tidak terkontrol (KARDIA-2: 800 pasien; periode start-up label terbuka awal selama 4 minggu dengan indapamide/amlodipine/olmesartan, diikuti dengan double- studi buta, terkontrol plasebo selama 6 bulan, kemudian studi ekstensi label terbuka hingga 12 bulan tambahan; zilebesiran pada 600 mg pada hari pertama periode double-blind awal, kemudian setiap 6 bulan selama perpanjangan label terbuka Titik).
Artikel ini diterjemahkan dari Medscape edisi Prancis.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, dan LinkedIn