AURORA, COLO. – Hanya sedikit bukti yang mendukung penggunaan terapi bertarget ganda untuk pasien dengan penyakit radang usus (IBD) yang parah dan sulit disembuhkan – dan bukti tambahan akan sulit didapat, menurut peneliti IBD terkemuka.
Terapi target ganda terdiri dari pengobatan berurutan atau bersamaan dengan obat-obatan dari berbagai kelas agen dengan mekanisme aksi spesifik yang berbeda seperti penggunaan obat yang ditargetkan terhadap faktor nekrosis tumor (anti-TNFs) dengan inhibitor interleukin-12/23 . Namun, hanya ada sedikit uji klinis acak yang mengeksplorasi kombinasi tersebut. Selain itu, ada hambatan untuk uji coba baru, termasuk biaya dan risiko uji coba acak, perlunya kerja sama daripada persaingan antara perusahaan farmasi, dan mengidentifikasi pasien yang mungkin mendapat manfaat optimal dari terapi target ganda, Laura Targownik, MD, mengatakan dalam presentasi di Crohn’s & Colitis Congress® tahunan, kemitraan dari Crohn’s & Colitis Foundation dan American Gastroenterological Association.
“Di Kanada kami sama sekali tidak memiliki kesempatan untuk mendapatkan pertanggungan untuk ini, dan saya membayangkan mendengar tentang pertengkaran yang Anda alami dengan perusahaan asuransi di sini di [United] Menyatakan, bahwa Anda mengantisipasi masalah serupa. Jadi apa yang kita lakukan dengan informasi ini? Saya pikir jika kita akan mendapatkan jawaban atas pertanyaan ini, itu mungkin akan datang dari bukti dunia nyata, dari semua pengalaman kita,” kata Dr. Targownik dari Pusat Penyakit Pencernaan Zane Cohen di Rumah Sakit Mount Sinai di Toronto. .
Siapa yang mungkin mendapat manfaat?
Terapi dengan target ganda berpotensi menguntungkan pasien dengan penyakit parah yang mungkin memerlukan terapi intensif di awal untuk mencegah komplikasi seperti fistula, striktur, atau sakit perut kronis. Ini juga dapat bermanfaat bagi mereka yang mungkin hanya memerlukan pengendalian penyakit akut jangka pendek; pasien dengan tanggapan yang bermakna namun tidak lengkap terhadap terapi agen tunggal yang mungkin memiliki hasil yang lebih baik dengan penambahan agen kedua; dan, pasien dengan fenotip unik yang mungkin responsif terhadap agen bertarget ganda, kata Dr. Targownik.
Alasan lain untuk mempertimbangkan terapi target ganda pada IBD berasal dari penerapan data dari uji klinis terbaru upadacitinib (Rinvoq, Abbvie) untuk kolitis ulserativa (UC) dan risankizumab-rzaa (Skyrizi, Abbvie) untuk penyakit Crohn ke kohort hipotetis.
Misalnya, dari 1.000 orang dengan UC sedang hingga berat yang diobati dengan upadacitinib, 736 akan memiliki respons klinis pada akhir induksi, dan pada akhir fase pemeliharaan 191 akan mengalami remisi endoskopik, dan 382 akan tetap dalam remisi klinis.
Demikian pula, dari 1.000 orang dengan penyakit Crohn sedang hingga berat yang diobati dengan risankizumab, 434 akan memiliki respons klinis pada akhir induksi, dan pada akhir fase pemeliharaan, 172 akan mengalami remisi endoskopik, dan 234 akan tetap dalam remisi klinis.
“Jadi, sebagian besar pasien kami tidak mencapai target yang ingin kami capai,” katanya.
Bukti dari penelitian uji klinis
Data dari salah satu dari sedikit percobaan yang mengeksplorasi terapi target ganda pada IBD dipresentasikan di United European Gastroenterology Week pada tahun 2022.
Studi double-blind fase 2a VEGA acak mengamati terapi induksi dengan kombinasi inhibitor IL-23 guselkumab (Tremfya, Janssen) dan antibodi monoklonal anti-TNF golimumab (Simponi Aria, Janssen) diikuti dengan pemeliharaan guselkumab, atau masing-masing agen tunggal sebagai induksi monoterapi dan pemeliharaan.
Populasi penelitian termasuk 214 pasien dengan UC sedang hingga berat dengan skor Indeks Aktivitas Penyakit Mayo yang dimodifikasi 6 atau lebih dan skor endoskopi 2 atau 3 yang belum menerima agen anti-TNF atau anti IL-23.
Pada 12 minggu masa tindak lanjut, 36,6% pasien yang memulai terapi kombinasi mengalami remisi klinis, dibandingkan dengan 22,2% pasien dengan monoterapi golimumab dan 22,1% dari mereka yang hanya menggunakan guselkumab, perbedaan yang signifikan secara klinis, kata Dr. Targownik.
Kombinasi tersebut juga menghasilkan peningkatan endoskopik yang lebih baik dibandingkan baseline (masing-masing 49,3% vs 25% dan 29,6%), meskipun penelitian ini tidak didukung untuk hasil ini.
Pada 38 minggu, 22,2% pasien yang memulai dengan golimumab saja mengalami remisi klinis, dibandingkan dengan 31% dari mereka yang ditugaskan untuk monoterapi guselkumab dan 43,7% dari mereka yang memulai dengan kombinasi.
Normalisasi endoskopi pada 38 minggu terlihat pada masing-masing 6,9%, 15,5%, dan 25,4% pasien.
“Bahkan pada pasien yang kembali menggunakan monoterapi guselkumab yang diinduksi dengan terapi ganda, terdapat tingkat remisi klinis dan normalisasi endoskopik yang lebih tinggi secara statistik pada akhir penelitian,” kata Dr. Targownik, meskipun dia mencatat bahwa tidak diketahui apakah manfaat kombinasi akan dipertahankan selama tindak lanjut yang lebih lama.
Dalam uji coba penyakit EXPLORER Crohn label terbuka, di antara 55 pasien dengan penyakit Crohn risiko tinggi, dalam waktu 24 bulan setelah diagnosis, peneliti mengamati terapi kombinasi rangkap tiga dari agen anti-integrin vedolizumab (Entyvio, Takeda), agen anti-TNF adalimumab (Humira, Abbvie) dan metotreksat. Analisis sementara pada minggu ke 26 dari uji coba 34 minggu menunjukkan remisi klinis pada 54,5% pasien dan remisi endoskopik pada 34,5%, “yang menurut saya untuk studi label terbuka bukanlah hasil yang terlalu tinggi,” katanya.
Pengalaman dunia nyata
Targownik menunjuk pada tinjauan sistematis dan meta-analisis tentang keamanan dan efektivitas kombinasi agen biologis dan molekul kecil pada pasien dengan IBD sebagai bukti bagaimana kombinasi bekerja di dunia nyata.
Analisis tersebut mencakup data dari 1 uji klinis dan 12 studi observasional pada total 266 pasien yang diobati dengan salah satu dari tujuh kombinasi berbeda. Ini menunjukkan perkiraan kemanjuran klinis mulai dari sekitar 40% hingga 80%, meskipun dengan interval kepercayaan yang lebar dan tumpang tindih, sehingga sulit untuk sampai pada kesimpulan tentang keunggulan relatif dari satu kombinasi di atas yang lain, kata Dr. Targownik.
Namun, penulis meta-analisis mencatat bahwa kejadian efek samping yang serius relatif rendah, mulai dari 9,6% untuk kombinasi vedolizumab dan anti-TNF, hingga hanya 1% untuk tofacitinib penghambat JAK (Xeljanz, Pfizer ) ditambah vedolizumab.
Data registri dapat membantu
Penggunaan data registri akan menjelaskan lebih lanjut tentang potensi keuntungan dan kerugian dari terapi target ganda.
“Jika kita dapat mengidentifikasi … fenotipe pasien yang ingin kita evaluasi terapi gandanya, dan mencoba membuat katalog pengalaman mereka dengan cara yang diatur dengan hasil yang ditentukan dan periode tindak lanjut, kita mungkin bisa mendapatkan informasi yang lebih bermakna, ” kata Dr.Targownik.
Dr. Targownik mengungkapkan biaya, dukungan hibah, dan/atau partisipasi dewan penasehat ilmiah dengan banyak perusahaan.
Artikel ini awalnya muncul di MDedge.com, bagian dari Medscape Professional Network.