Inhibitor pos pemeriksaan kekebalan (ICIs) telah menunjukkan kemanjuran yang mengesankan pada banyak jenis kanker yang berbeda, tetapi tidak pada kanker kepala dan leher. Tetapi mungkin obat ini tidak efektif untuk jenis kanker ini; alih-alih, mungkin respons imun yang mereka timbulkan ditumpulkan oleh pengobatan bersamaan lainnya: iradiasi nodal elektif (ENI).
Sebuah analisis baru menguraikan bagaimana ENI tampaknya menurunkan respons imun sistemik, yang mengarah ke pertumbuhan tumor lokal, jauh, dan metastatik pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (HNSCC).
Penelitian, yang diterbitkan baru-baru ini di jurnal Nature Communications, menunjukkan bahwa ENI harus dihindari di HNSCC, dan itu mungkin menjelaskan mengapa uji coba imunoterapi yang dikombinasikan dengan terapi radiasi dalam bentuk kanker ini, sejauh ini, gagal.
“Bukan berarti imunoterapi tidak bekerja di kepala dan leher,” kata penulis senior Sana D. Karam, MD, PhD, kepada Medscape Medical News. “Yang gagal adalah desain uji coba kami.”
“Tragedinya adalah… sebagian besar perusahaan melarikan diri dari kepala dan leher,” katanya, menambahkan: “Kami harus memberi pasien kami kesempatan, dan saya harap penelitian ini menjelaskan mengapa, berpotensi, uji coba ini tidak berhasil. “
“Intinya di sini adalah: lebih sedikit lebih banyak” dalam hal terapi radiasi di HNSCC, kata Karam, seorang profesor di University of Colorado Denver di Anschutz Medical Campus di Aurora.
Dalam artikel tersebut, Karin dan rekan menjelaskan model murine (tikus) dari HNSCC, di mana mereka menargetkan radiasi baik tumor saja atau tumor dan juga kelenjar getah bening bilateral (yaitu, iradiasi nodal), dan kedua set hewan juga. menerima imunoterapi.
Hasilnya sangat jelas.
ENI menghilangkan respon imun terhadap gabungan radiasi dan imunoterapi, dan ini tidak terlihat pada hewan yang menerima radiasi yang diarahkan hanya pada tumor.
Secara khusus, ENI menurunkan ekspansi sel-T antigen-pengalaman di kelenjar getah bening (DLNs) yang mengering dan infiltrasi ke lingkungan mikro tumor, mencegah aktivasi sel-T, dan mendorong pertumbuhan tumor lokal, jauh, dan metastatik.
Temuan terakhir ini, kata Karam, membuatnya “terkejut”.
Tim juga beralih ke data dari uji klinis, yang menunjukkan bahwa, pada manusia, menghindari ENI menghasilkan respons kekebalan yang kuat, dengan sel T aktif di kelenjar getah bening yang tidak diradiasi.
Didekati untuk memberikan komentar, Randall Kimple, MD, PhD, mengatakan penelitian ini adalah “contoh bagus tentang bagaimana studi penelitian dasar dapat membantu menjelaskan desain uji klinis di masa depan, dan bahkan berpotensi menjelaskan hasil uji coba yang tidak sesukses awalnya kami berharap demikian.”
Berbicara kepada Medscape Medical News, dia menambahkan bahwa hasilnya “menarik”, dan menyarankan bahwa “radiasi yang hanya menargetkan tumor, bila diberikan dalam kombinasi dengan imunoterapi, dapat merangsang respons imun yang kuat yang menurunkan risiko kekambuhan kanker atau penyebaran metastatik. “
Kimple, seorang profesor di Departemen Onkologi Manusia di University of Wisconsin-Madison, setuju dengan Karam bahwa temuan tersebut juga menyiratkan bahwa hasil negatif dari uji coba imunoterapi HNSCC dapat “dijelaskan dengan penggunaan perawatan radiasi standar yang memblokir a respon imun yang kuat.”
Juga didekati untuk memberikan komentar, Nadeem Riaz, MD, MSc, seorang ahli onkologi radiasi di Memorial Sloan Kettering Cancer Center, di New York City, mengatakan ini adalah “data penting” dan bahwa, sementara data manusia “kurang kuat” hasilnya di model mouse “relatif kuat.”
Kelenjar getah bening adalah “tempat penting di mana sel T prima,” jelasnya, dan menyinari daerah limfatik, di samping berpotensi membunuh sel kanker, “meredam efek prima ini.”
Karena imunoterapi “bekerja dengan mengaktifkan sistem kekebalan”, pertanyaannya kemudian menjadi: “Sekarang kita memiliki pilar baru pengobatan kanker ini, bagaimana kita menggabungkan semua bentuk pengobatan ini bersama-sama dengan cara yang paling produktif?”
“Jadi penelitian ini membuka beberapa pertanyaan tentang bagaimana kita memperlakukan limfatik” untuk mencegah penyebaran lokoregional “dalam kaitannya dengan pemberian imunoterapi,” komentarnya.
Pendekatan Pengobatan Multimodal
Perawatan HNSCC biasanya melibatkan terapi radiasi, kemoterapi, dan pembedahan, catat para peneliti, dengan diseksi leher terapeutik dan/atau ENI digunakan untuk meminimalkan kejadian lokal dan regional.
Namun, terlepas dari “rejimen pengobatan agresif” ini, sekitar 50% pasien berisiko tinggi akan mengalami kekambuhan lokal, regional, atau jauh dalam waktu 3 tahun.
Ada harapan bahwa menambahkan imunoterapi akan meningkatkan hasil ini.
Namun, bahkan dalam pengaturan penyakit berulang atau metastatik, manfaat dari penambahan penghambat pos pemeriksaan kekebalan “paling tidak ada atau sederhana,” kata penulis. “Mengapa ini terjadi pada subtipe tumor dengan beban mutasi tumor yang relatif tinggi, dan infiltrasi sel imun yang sedang dalam lingkungan mikro tumor, tetap menjadi teka-teki untuk bidang ini.”
Mereka berpendapat bahwa meningkatkan respons terhadap imunoterapi memerlukan evaluasi ulang tentang bagaimana imunoterapi diintegrasikan ke dalam pengobatan perawatan standar, dan berfokus secara khusus pada ENI, karena dapat memengaruhi pembentukan sel imun; selain itu, penulis menulis, “sering menantang bagi dokter untuk mengevaluasi sejauh mana keterlibatan penyakit nodal.”
Tim berangkat untuk mengeksplorasi pertanyaan ini pada awalnya pada tikus dengan HNSCC yang ditanamkan. Mereka mengembangkan protokol radiasi untuk secara khusus hanya menargetkan tumor primer dalam satu kelompok, dan untuk menargetkan kedua tumor ditambah leher bilateral pada kelompok kedua. Kedua kelompok juga menerima imunoterapi.
Pada hewan dengan iradiasi tumor saja, 71% dari tumor jauh (5 dari 7) diberantas vs 43% (3 dari 7) pada tikus yang juga diberikan ENI. Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa tikus ENI telah meningkatkan pertumbuhan tumor primer setelah pengobatan, serta penyebaran metastatik ke paru-paru, yang tidak terlihat pada hewan yang hanya menerima iradiasi tumor.
Temuan serupa terlihat saat peneliti melakukan diseksi leher.
Tim juga mencatat bahwa, meskipun ENI tidak memengaruhi persentase sel CD45, sel T CD8, sel T CD4, atau sel NK yang bersirkulasi, ada perbedaan aktivasi jenis sel ini antara tikus ENI dan non-ENI.
Secara khusus, para peneliti menulis, hewan yang diobati dengan ENI mengalami penurunan sel T CD8 yang mengekspresikan CD69, penanda aktivasi awal, dan IL-2, sitokin yang bertahan hidup. Selain itu, para peneliti mengamati perbedaan dalam sel T CD4. Mereka mencatat bahwa sel T CD4 pada tikus yang diobati dengan ENI mengalami penurunan Tbet, faktor transkripsi yang terkait dengan respons Th1, serta pada CCR7, penanda yang terkait dengan penempatan ke kelenjar getah bening.
Juga diamati bahwa tikus dengan pengurangan sel T CD8 dan CD4 tidak dapat membasmi tumornya, dan bahwa ENI tampaknya meredam respons kekebalan dengan mengurangi jumlah sel T yang berpengalaman dengan antigen.
Mereka juga menunjukkan, bagaimanapun, bahwa tikus yang membasmi tumor lokal dan jauh setelah radiasi hanya tumor sering mengalami kekambuhan regional, tetapi reseksi kelenjar getah bening sentinel bersamaan atau iradiasi kelenjar getah bening sentinel sudah cukup untuk mengurangi penyebaran regional, sambil mempertahankan kekebalan lokal dan sistemik. tanggapan.
Akhirnya, tim beralih ke data dari uji klinis fase 1/1b dari radiasi tubuh stereotactic neoadjuvant ditambah durvalumab pada pasien dengan HNSCC rongga mulut lanjut lokal yang tidak terkait dengan HPV.
Pasien-pasien ini awalnya menerima radiasi tumor saja, dan kemudian menjalani ENI dan diseksi leher 3-6 minggu setelah pengobatan selesai.
Membandingkan pasien ini dengan kontrol riwayat, dan dengan memeriksa kelenjar getah bening yang tidak diradiasi, para peneliti menemukan bahwa, dengan menghindari ENI, kelenjar getah bening yang tidak diradiasi menunjukkan sel T yang aktif, tidak seperti kelenjar yang diambil dari individu yang tidak diobati.
Bahkan 3-6 minggu setelah pengobatan, kelenjar getah bening yang secara rutin diangkat pada saat operasi tetap aktif dan “berpotensi memicu sel T spesifik tumor,” kata tim tersebut.
Secara keseluruhan, mereka menyimpulkan bahwa “menghindari pengobatan dengan ENI pada pasien manusia dengan HNSCC menginduksi respon imun yang kuat…mirip dengan apa yang kami amati pada tikus.”
Tidak ada pendanaan yang diumumkan. Karam menyatakan hubungan dengan Genentech, Ionis, AstraZeneca, Roche. Tidak ada hubungan keuangan relevan lainnya yang diumumkan.
Komunikasi Alam. Diterbitkan online 16 November 2022. Teks lengkap
Untuk lebih banyak dari Onkologi Medscape, bergabunglah dengan kami di Twitter dan Facebook