SAN FRANCISCO — Menambahkan talazoparib penghambat PARP (Talzenna, Pfizer) ke pengobatan dengan penghambat jalur androgen enzalutamide (Xtandi, Astellas, Pfizer) secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dibandingkan dengan enzalutamide saja untuk pasien dengan metastatik, pengebirian- kanker prostat resisten (mCRPC) dalam uji coba TALAPRO-2.
Sebagaimana ditentukan berdasarkan pencitraan, PFS adalah 37% lebih baik untuk talazoparib plus enzalutamide daripada monoterapi enzalutamide. Terapi kombinasi terbukti unggul terlepas dari status jalur perbaikan rekombinasi homolog (HRR), catat para penulis.
“Terapi kombinasi tidak hanya menunda perkembangan penyakit, tetapi juga secara signifikan menunda perkembangan PSA [prostate-specific antigen] pembacaan dan waktu sampai kemoterapi diperlukan dibandingkan dengan kelompok kontrol,” kata penulis studi utama Neeraj Agarwal, MD, profesor kedokteran dan direktur Program Onkologi Genitourinari di Institut Kanker Huntsman, Universitas Utah.
“Ini penting karena kanker prostat stadium lanjut dapat dikaitkan dengan rasa sakit, patah tulang, penderitaan, dan kematian. Perawatan perawatan standar saat ini telah disetujui hampir satu dekade yang lalu, meninggalkan kebutuhan besar yang tidak terpenuhi akan obat-obatan baru dalam pengaturan ini,” dia berkata.
Hasil baru bisa membuka jalan bagi indikasi kanker prostat untuk talazoparib; perusahaan mengatakan akan mengirimkan data ini ke pihak berwenang. Saat ini, obat tersebut hanya disetujui untuk digunakan pada kanker payudara BRCA+, indikasi yang disetujui pada tahun 2018.
Temuan ini dipresentasikan di sini di Genitourinary Cancer Symposium (GUCS) 2023.
Secara keseluruhan, talazoparib plus enzalutamide menghasilkan peningkatan PFS yang signifikan secara statistik dan bermakna secara klinis dibandingkan plasebo plus enzalutamide. “Hasil dari analisis utama uji coba TALAPRO-2 mendukung penggunaan talazoparib plus enzalutamide sebagai pengobatan lini pertama pada pasien dengan mCRPC terlepas dari status perubahan gen HRR,” Agarwal dan rekan menyimpulkan.
Namun, seorang ahli tidak setuju dengan kesimpulan penulis mengenai status jalur HHR. Berdasarkan pencitraan, PFS 54% lebih baik pada pasien dengan defisiensi HHR pada kelompok terapi kombinasi. Itu 30% lebih baik untuk pasien dengan tumor HHR-nondefisiensi atau tumor tanpa status HHR yang diketahui berdasarkan pencitraan dan 34% lebih baik berdasarkan pengujian jaringan tumor.
“Ada manfaat yang sangat besar berdasarkan HHR, dan menurut saya status HRR itu penting,” komentar Elena Castro, MD, PhD, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga, Spanyol, yang bertindak sebagai pembahas yang diundang.
“Kita perlu memahami manfaat ARPi [androgen receptor pathway inhibition] dan penghambat PARP lebih baik,” katanya. “Keseimbangan antara efek samping dan manfaat bergantung pada status HRR.”
Castro juga mencatat bahwa lanskap pengobatan telah berubah. ARPi sekarang menjadi standar perawatan untuk kanker prostat metastatik, baik untuk penyakit yang sensitif terhadap hormon maupun yang resisten terhadap pengebirian, katanya. “Jadi pertanyaannya adalah, apakah penambahan penghambat PARP menginduksi respons setelah berkembang menjadi ARPi pada tumor yang tidak kekurangan HHR?”
Detail Studi
Dalam percobaan TALAPRO-2, Agarwal dan rekannya secara acak menugaskan 805 pasien untuk menerima talazoparib 0,5 mg atau plasebo. Semua pasien dalam kohort menerima enalutamide 160 mg setiap hari.
Peserta memiliki mCRPC dan tidak dipilih untuk perubahan genetik dalam jalur perbaikan kerusakan DNA yang secara langsung atau tidak langsung terlibat dengan HRR. Mereka berusia 36 hingga 91 tahun (usia rata-rata, 71). Kelompok ini terdaftar dari 25 negara, termasuk Amerika Serikat, Kanada, Eropa, Amerika Selatan, dan negara-negara di kawasan Asia-Pasifik.
Para pria dikelompokkan berdasarkan penggunaan abiraterone atau docetaxel sebelumnya untuk kanker prostat yang sensitif terhadap pengebirian dan status perubahan gen HRR. Titik akhir utama studi ini adalah PFS berbasis pencitraan (ibPFS) oleh tinjauan pusat independen buta (BICR).
Secara keseluruhan, median ibPFS oleh BICR meningkat secara signifikan pada kelompok kombinasi dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo; itu tidak tercapai vs 21,9 bulan (rasio bahaya [HR], 0,63; P <.001). Itu juga meningkat secara signifikan di antara subkelompok yang kekurangan HRR (HR, 0,46; P <.001) serta pada pasien yang tidak kekurangan HRR atau tidak diketahui (HR, 0,70; P = 0,004) dan pasien yang tidak kekurangan HRR dengan pengujian jaringan tumor. (SDM, 0,66; P = 0,009).
Talazoparib plus enzalutamide juga disukai sehubungan dengan titik akhir lainnya. Agarwal mencatat bahwa sementara data kelangsungan hidup secara keseluruhan belum matang, tingkat respon objektif, respon PSA ≥50%, dan waktu untuk perkembangan PSA dan penggunaan kemoterapi sitotoksik berikutnya dan terapi antineoplastik secara signifikan disukai kelompok talazoparib.
Tingkat respons objektif adalah 61,7%, vs 43,9% (P = 0,005), dengan respons lengkap 37,5% vs 18,2%.
“Tingkat respons lengkap yang lebih tinggi menunjukkan efek kooperatif dari pengobatan talazoparib plus enzalutamide,” jelasnya.
Tingginya Tingkat Adverse Events
Tingkat efek samping yang muncul akibat pengobatan (TEAEs) lebih tinggi di antara pasien yang menerima talazoparib plus enzalutamide; 71,9% pasien yang menerima talazoparib plus enzalutamide mengalami TEAE grade 3-4, vs 40,6%. Tingkat paling umum ≥3 TEAEs pada kelompok talazoparib adalah anemia, jumlah neutrofil rendah, dan jumlah trombosit rendah. Hipertensi, anemia, dan kelelahan adalah yang paling umum pada kelompok plasebo. Talazoparib dihentikan pada 19,1% pasien karena TEAEs. Enzalutamide dihentikan pada 10,8% pasien pada kelompok kombinasi, vs 11,0% pada kelompok plasebo.
Agarwal menunjukkan bahwa ada TEAE yang menarik perhatian khusus untuk talazoparib. “Sindrom myelodysplastic dilaporkan pada satu pasien selama periode pelaporan keselamatan, dan leukemia myeloid akut dilaporkan pada satu pasien selama periode tindak lanjut,” katanya.
Selain itu, emboli paru dilaporkan pada 10 (2,5%) pasien (tingkat 3 pada sembilan pasien) pada kelompok talazoparib dan pada tiga (0,7%) pasien (semua tingkat 3) pada kelompok plasebo.
Hasil Kurang Relevan
Mengomentari studi tersebut, Matthew Zibelman, MD, profesor asosiasi, Departemen Hematologi/Onkologi, Pusat Kanker Fox Chase, Philadelphia, Pennsylvania, mencatat bahwa hasil ini merupakan “temuan menarik untuk pria dengan mCRPC, khususnya sehubungan dengan PROPEL yang dilaporkan sebelumnya. hasil studi.
“Namun, mengingat bahwa banyak pasien sekarang menerima penghambat reseptor androgen untuk kanker prostat yang sensitif terhadap pengebirian metastatik, hasil ini kurang relevan dengan praktik saat ini,” kata Zibelman.
“Demonstrasi manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan dari kombinasi akan optimal untuk mengubah standar perawatan vs terapi sekuensial yang potensial.”
Studi ini disponsori oleh Pfizer, produsen enzalutamide dan talazoparib. Agarwal memiliki hubungan dengan banyak perusahaan farmasi. Castro memiliki hubungan dengan Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Onkologi Clovis, Janssen-Cilag, Merck, Onkologi MSD, Novartis dan Pfizer, dan Roche. Zibelman memiliki hubungan dengan Bristol-Myers Squibb, Exelixis, Pfizer, Jannsen, EMD Serono, dan Blue Earth.
Simposium Kanker Genitourinari (GUCS) 2023: Abstrak LBA 17. Dipresentasikan 16 Februari 2023.
Roxanne Nelson adalah perawat terdaftar dan penulis medis pemenang penghargaan yang telah menulis untuk banyak outlet berita utama dan merupakan kontributor tetap untuk Medscape.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, dan YouTube.